从新指南看强化他汀治疗#专业相关

1、从最新 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南 看血脂管理的临床实践,讲者： 单位：, 立足强化、谨记优化、实行简化,1,专业类,综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,2,专业类,流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切,每1000人中冠心病发病数,10年冠心病死亡率,(死亡数/1000),0,125 100 75 50 25,150,血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平减少1% 冠心病风险减少2% .,Framingham 研究 (n=5,209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),204,205- 234,

2、235-264,265- 294,295,200,250,300,0 150,50 40 30 20,10,血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平升高1% 冠心病风险增加2%,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12,15.9/13.2 7.9 2.8,早期他汀研究充分证明 LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益,安慰剂MI率/100例受试者/5年,22.6,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,LIPID CARE n=9,

3、014 n=4,159 TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/l WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l AFCAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,冠心病 + 正常胆胆固醇水平 无冠心病 +

4、高胆胆固醇水平 无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平,冠心病 + 高胆胆固醇水平,19941998主要他汀类研究,Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-429 Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 Perk J, et al. Eu

5、r Heart J. 2012 May 3. Epub ahead of print,高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格,一系列大型临床研究推动指南演变强化降脂时代到来,PROVE-IT HPS,TNT,JUPITER,2013 “ATP IV”?,5,专业类,2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险 所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、 卒中、短暂性脑缺血发作（TI

6、A）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,6,专业类,30%-50%,50%,新指南充分强调有效降低LDL-C是减少ASCVD事件的关键要素,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,LDL-C,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、 卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,强效他汀,中效他汀,减少ASCVD事件,否,ASCVD他汀获益组(21岁) 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没

7、有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险,新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群,临床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病 1或2型40-75岁,估算10年ASCVD风险 7.5%且年龄40-75岁,否,根据汇总队列公式 估算10年ASCVD风险,否,他汀预防ASCVD获益尚不确定,30%-50%,50%,高强度他汀,中强度他汀,LDL-C降幅,进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标； 由于无相关RCT明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；

8、 而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75岁患者， 需定期估算ASCVD风险。,2013年7月 IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐,建议的证据基础： 流行病学研究 遗传学研究 临床试验(RCT) 病理学研究 药理学研究 代谢研究 较小规模临床试验 临床试验的荟萃分析 动物实验/基础研究,2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。,9,专业类,IAS再次强调LDL-C最佳目标为70mg/dL(1.8mmol/L),专家组从RCT及

9、其亚组分析中找到了有力的证据，证明LDL-C的最佳控制水 平为70mgdL（1.8mmolL）或更低； 将70mgdL范围内的LDL-C水平作为最佳控制目标是可以接受的。,10,专业类,综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅 50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准,11,专业类,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,AIM-HIGH研究烟酸未带来心血管获益,缓释烟酸1500mg to 2000 mg /d，所有患者服用辛伐他汀40 to 80 mg

10、/d，加 依泽替米被贝10 mg/d,新指南不支持非他汀治疗的获益,13,专业类,近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止,迄今规模最大探索HDL-C水平升高与心血管获益相关性的研究，纳入来自欧洲及中国的25,000多例患者,单个观察终点只有冠脉血运重建一项刚刚达到统计学显著意义 其他终点均无差异 不良事件发生风险显著性增加,研究的主要终点：冠脉死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脉血运重建的联合发生率。,P 0.05,14,专业类,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG

11、, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.,目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终,15,专业类,Bad years for HDL,非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应,潜在不良反应,16,专业类,他汀获益已被反复证实， 故新指南只对他汀治疗做明确推荐,17,专业类,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,基于RCT证据新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。 斜体他汀或

12、剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。 仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,复合次要终点,研究未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析，研究结果均为全组患者的结果,指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀40mg数据仅基于该试验不能耐受80mg而减为40mg的13%患者得到的该次要终点。,Pedersen TR, et al. JAM

13、A 2005;294:2437-45.,多中心前瞻性随机开放性研究 （8,888例既往急性MI患者）,*定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏 任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗； 前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗,无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40mg/d - 24周时250例(6%) - 研究结束时587例(13%),IDEAL研究 未提供直接阿托伐40mg数据，且暴露阿托伐80mg安全问题,心脏保护研究(HPS)表明辛伐他汀40mg带来显著血管事件获益,根据基线LDL-C的主要血管事件,SIMVA

14、STATIN 安慰剂 (10269) (10267),比值比 359:2195-207,可定40mg未在中国上市,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,CV-1103-CR-0063,既往无CAD病史 (n=17802) 男性 50 岁; 女性 60 岁 LDL-C 130 mg/dL hsCRP 2.0 mg/L,新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3.

15、Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 20

16、01;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22.,上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分证据； 由于“他汀6原则”，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐； 无任何数据说明阿托伐10至80mg之间剂量是否足以获益！,证据,无证据,为患者选择有

17、充分证据及可达到降脂目标的他汀,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,.,VOYAGER荟萃分析12 (n=32,258),50%,# #,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1

18、335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et a

19、l. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,同时充

20、分数据表明，瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块,瑞舒伐他汀已在36个国家及地区获批稳定延缓动脉粥样硬化的适应症（包括10个亚太地区市场）,瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群 动脉粥样硬化斑块的研究,1. Du et al, Presented at the American College of Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013； 2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77

21、:1526-33. 5. Takayama et al. Circ J. 2009; 73:2110-17. 6. Lee et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-1704. 7. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406.,26,专业类,新指南强调在开始服用他汀前，医生应与患者一起评估潜在不良反应及药物相互作用等,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.,充分考虑

22、药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书,CYP 3A4是他汀药物相互作用的最重要原因,他汀由于与CYP 3A4 作用，肌肉及其他不良反应显著增加,瑞舒伐他汀90%原形排泄，10%经CYP 2C9排泄，无3A4引起的药物相互作用；阿托伐经过CYP 3A4代谢,2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调CYP 3A4相互作用,临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7. Williams S, et al. Psychosomat

23、ics 2007;48(6):537-47.,如何避免药物相互作用的不良影响,柯元南等.中华老年心脑血管病杂志. 2007年9月第9卷第9期:577-8.,31,专业类,阿托伐他汀随剂量增加，肝酶增高发生率显著升高,对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害。,Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4):390-9.,5mg 5-10mg 10-20mg 20mg,32,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg

24、时，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍,Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.,33,谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,.,VOYAGER荟萃分析 (n=32,258),

25、50%,# #,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et

26、 al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国上市，获批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范围最大剂量。 临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？,安全性,？,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,34,专业类,综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅 50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准,谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀 瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选,35,专业类,1. Ze