多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用专家共识#荟萃知识

1、多烯磷脂酰胆碱(PPC)在肝病临床应用专家共识,1,专业知识,主要内容,概况 多烯磷脂酰胆碱的作用机制 PPC在肝病治疗中的临床应用 PPC与特殊人群用药 PPC的安全性 PPC应用于肝病治疗的注意事项,2,专业知识,主要内容,概况 多烯磷脂酰胆碱的作用机制 PPC在肝病治疗中的临床应用 PPC与特殊人群用药 PPC的安全性 PPC应用于肝病治疗的注意事项,3,专业知识,多烯磷脂酰胆碱 是什么,4,专业知识,多烯磷脂酰胆碱的来源,成熟的大豆高度纯化,“必需磷脂”原料,5,专业知识,多烯磷脂酰胆碱的结构,多烯磷脂酰胆碱是富含必需脂肪酸(70%的亚油酸）的磷脂酰胆碱组分,人体能合成自身所需的除了亚

2、油酸和亚麻酸以外的大多数的磷脂 亚油酸和亚麻酸必须从食物中摄取，自身不能合成，所以这些脂肪酸被称为必需脂肪酸,亚油酸,亚油酸,磷酸,胆碱,6,专业知识,多烯磷脂酰胆碱的历史,1939年,1952年,1957年,1981年,80年代早期,截止90年代末,7,专业知识,多烯磷脂酰胆碱的组成,多烯磷脂酰胆碱 (PPC）占多烯磷脂酰胆碱原料主成份的 94-96%,8,专业知识,磷脂的作用,磷脂是各种生物膜的的基本要素 磷脂参与膜系统的完整性，膜系统的完整是细胞发挥正常功能的必要条件 磷脂对于生物膜，包括肝细胞膜的形成或重建是必需的 必需磷脂能抑制脂质过氧化，并且是一个有效的抗氧化剂，这些特性赋予其细胞

3、保护的作用 有人提出，磷脂中必需脂肪酸组成的改变可能是某些疾病的因素,Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drodzik M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59. Thom D. and Drobot J. 2013. Basic treatment guidelines. The American Center for Biological Medicine. JEDL Publi

4、shing, Scottsdale, AZ, USA.,9,专业知识,必需磷脂和肝脏疾病,肝脏高代谢率，在脂质代谢中发挥着核心作用 脂质代谢紊乱导致肝细胞膜损伤可在很多肝脏疾病中出现 磷脂对于肝细胞膜的形成和重建是必需的，给予外源性磷脂可帮助纠正膜损伤 必需磷脂在某些肝脏疾病中已显示出了对肝细胞功能的有效作用,10,专业知识,多烯磷脂酰胆碱在中国27年,1990年,1994年,1997年,1998年,2003年,PPC在 治疗各类肝病中的应用现已积累了较多的循证医学证据,国内外多部指南，疾病治疗共识，临床路径也对其保肝应用做出了推荐，并已进入2017年医保目录,11,专业知识,多烯磷脂酰胆碱,

5、多烯磷脂酰胆碱 是从大豆中高度纯化的磷脂 多烯磷脂酰胆碱 含300 mg必需磷脂，通过修复正常肝细胞膜帮助恢复肝功能 多烯磷脂酰胆碱 含多不饱和脂肪酸，具有抗氧化的特性，从而保护细胞免受氧化应激和毒性损伤 多烯磷脂酰胆碱 的适应症是辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的症状,12,专业知识,概况,多烯磷脂酰胆碱(polyenphosphatidylcholine, PPC)是保护肝细胞膜及抗炎保肝的药物。 PPC在 治疗各类肝病中的应用现已积累了较多的循证医 学证据,国内外多部指南也对其保肝应用做出了推荐。 共识组织者： 北京亚太肝病诊疗技术联

6、盟（APALD） 中华实验和临床感染病杂志(电子版) 中国肝脏病杂志(电子版),13,专业知识,主要内容,概况 多烯磷脂酰胆碱的作用机制 PPC在肝病治疗中的临床应用 PPC与特殊人群用药 PPC的安全性 PPC应用于肝病治疗的注意事项,14,专业知识,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,主要活性成分为1,2-二亚酰磷脂胆碱(DLPC) DLPC可提供人体的内源性磷脂，结合并进入生物膜： 增加膜的流动性和稳定性 改善和恢复线粒体、内质网和高尔基体等细胞器功能 维持或促进肝脏等器官及组织的膜功能 上调过氧化物酶体增殖物激活受体/肉碱棕榈酰基转移酶1A通路，促进脂肪酸的氧化,从而缓解肝细胞的脂肪变性 提高肝

7、脏的PC/PE比值，调节氧化应激平衡，减轻肝脏炎症,15,专业知识,肝细胞膜受损 细胞膜破裂 磷脂丢失,源于大豆 纯度达94%96%,提供高能外源性磷脂 修复肝细胞膜,生理性修复肝细胞膜 细胞膜的流动性增加 肝功能和酶活力由损伤回复正常,多烯磷脂酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱修膜作用机制,16,专业知识,主要内容,概况 多烯磷脂酰胆碱的作用机制 PPC在肝病治疗中的临床应用 PPC与特殊人群用药 PPC的安全性 PPC应用于肝病治疗的注意事项,17,专业知识,循证医学证据与推荐等级,18,专业知识,共识数据来源,Pubmed中截 至2017年7月PPC的相关文献 中文数据库截至 2017年7月PPC的

8、相关文献 专家的个人经验与意见,19,专业知识,PPC在肝病治疗中的临床应用,PPC用于NAFLD PPC用于酒精性肝病 PPC用于联合抗病毒治疗 PPC用于药物性肝损伤(DILI) PPC用于自身免疫性肝病,数据来源 Pubmed中截 至2017年7月PPC的相关文献 中文数据库截至 2017年7月PPC的相关文献 专家的个人经验与意见,20,专业知识,PPC用于NAFLD主要研究,18 Gonciarz Z, Besser P, Lelek E, et al. Randomised placebo-controlled double blind trial on essential pho

9、spholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetesJ. Medecine et Chirurgie Digestives,1988,17:61-65. 19 Sas E, Grinevich V, Efimov O, et al. Beneficial influence of polyunsaturated phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with nonalcoho

10、lic steatohepatitis. Results of prolonged randomized blinded prospective clinical studyJ. J Hepatol,2013,58(6):S549. 20 郭秀丽, 梁丕霞, 徐有青. 甘草酸二铵与多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效比较J. 中国新药杂志,2012,21(3):289-292. 21 吴莘, 袁方, 黄欣, 等. 多烯磷脂酰胆碱联合甘草酸二铵治疗非酒精性脂肪性肝病疗效观察J. 中华消化杂志,2015,35(6):411-412.,21,专业知识,PPC用于NAFLD共识推荐意见,推荐意见

11、1： 对于NAFLD患者,应强调改变生 活方式、控制体重、改善胰岛素抵抗和纠正代谢紊 乱等基础治疗。基础治疗3个月后仍有ALT、AST 及GGT升高,或肝脏组织检查证实病程呈慢性进 展者,推荐应用PPC治疗(B1)。 推荐意见2： ALT正常伴脂代谢异常的NAFLD 患者也可应用PPC治疗(B1)。在PPC基础上,可 加用其他干预措施治疗NAFLD(B2)。 推荐意见3： 单用PPC疗效不佳时,可联合应用其他不同作用机制的保肝抗炎药物(一般不超过 两种)治疗NAFLD(B1)。,小结：多项临床研究表明，PPC治疗NAFLD，不仅可改善患者的肝脏生化指标，还可改善肝组织病理（延缓纤维化进展和减轻

12、脂肪变），同时还可改善血糖和血脂水平。ALT正常伴脂代谢异常的NAFLD患者也可经PPC治疗而获益。在PPC治疗的基础上，加用不同作用机制的保肝抗炎药物（一般不超过两种）或其他干预措，可获得更好的疗效。,22,专业知识,PPC用于酒精性肝病主要研究,32 Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R, et al. II. Veterans affairs cooperative study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver diseaseJ. Alcohol Clin Exp Res,2003,27(11)

13、:1765-1772. 33 Sas E, Grinevich V, Kravchuk U, et al. Polyunsaturated phosphati- dylcholine reduces insulin resistance and hepatic brosis in patients with alcoholic liver disease: results of randomized blinded prospective clinical studyJ. J Hepatol,2011,54(11):S207. 34 Schuller Perez A, Gonzales San

14、 Martin F. Placebo-controlled study with polyunsaturated phosphatidylcholine in alcoholic steatosis of the liverJ. Med Welt,1985,36(17):517-521. 35 金玉坤, 罗雁, 陆伟. 多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性脂肪肝的临床研究J. 实用肝脏病杂志,2008,11(2):104-105. 36 钱进. 多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝硬化52例临床分析J. 右江医学,2007,35(6):642-643.,23,专业知识,PPC用于酒精性肝病共识推荐意见,推荐意见4：

15、 对酒精性肝病患者应强调病因治 疗(戒酒) 在此基础上仍有肝功能反复异常、肝脏组织检查证实炎症和纤维化明显,或病情有明显 进展者,可选用PPC行治疗(B2)。,小结：多项临床研究表明，PPC治疗酒精性脂肪肝和肝硬化时，不仅可改善肝脏生化指标，还可改善肝组织病理改变（纤维化进展更慢，脂肪变减轻），同时还可改善血糖、血脂水平和胰岛素抵抗。,24,专业知识,PPC用于联合抗病毒治疗主要研究,37 Ilic V, Begic-Janev A. Therapy of HBsAg-positive chronic active hepatitisJ. Med Welt,1991,42(6):523-525

16、. 38 张孝秩, 贡德曼, 巫善明, 等. 复方多烯磷脂酰胆碱治疗慢性乙 型活动性肝炎的随机对照双盲临床试验J. 药物流行病学杂 志,1995,4(1):4-6. 39 刘丽珍, 蔡水泽. 阿德福韦酯联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗慢性乙 型肝炎肝纤维化J. 河南大学学报(医学版),2015,34(3):192-194. 40 Niederau C, Strohmeyer G, Heintges T, et al. Polyunsaturated phosphatidyl- choline and interferon alpha for treatment of chronic hepatiti

17、s B and C: a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Leich Study GroupJ. Hepatogastroenterology,1998,45(21):797-804.,25,专业知识,PPC用于联合抗病毒治疗共识推荐意见,推荐意见5： PPC可用于肝酶异常的CHB患者, 也可与抗病毒药物联合应用于肝酶异常的 CHB患者,以改善肝脏生化指标(B1)。 推荐意见6： CHC患者接受干扰素治疗时联合应用PPC,可增加生化应答; CHC患者在停用干扰素后可继续应用PPC以提高持续生物化

18、学应答 (B1)。,小结：临床研究显示，与安慰剂比较，单用PPC治疗慢性活动性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化，不仅可改善肝脏生化指标，还可改善肝组织病理。在抗HBV治疗的背景下，证实了PPC治疗CHB时具有明确的保肝抗炎作用。因此，CHB抗病毒治疗中加用PPC可获益，或者在抗病毒治疗使HBV DNA阴转后转氨酶仍异常患者中应用PPC可获益。接受干扰素治疗的CHC患者加用PPC时，生化学应答可明显增高。抗病毒治疗结束后，继续给予PPC可继续改善肝脏生化指标。,26,专业知识,PPC用于药物性肝损伤(DILI)主要研究,42 Djuric-Milosavijevic O. Polyunsaturated

19、 phosphatidylcholine (EPL)used to prevent hepatic lesions during the treatment of tuberculosisJ.Epat,1982:28:3-9. 43 Hirose S, Morodoni I, Tanaka M, et al. The prophylactic effects of polyene phosphatidylcholines (EPL) on liver disorders induced by antitubercular drugs (rifampicin, isoniazid)J. Kiso

20、 to Rinsho,1982,16:4801-4803. 44 贺冬林, 吴孝雄, 罗明. 多烯磷脂酰胆碱治疗原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞相关性肝损伤的临床研究J. 传染病信息,2014,27(2):102-104. 45 王宝利, 崔建东. 多烯磷脂酰胆碱在妇科恶性肿瘤术后辅助化疗时护肝作用研究J. 西南国防医药,2012,22(8):859-860. 46 Otegbayo JA, Kuti MA, Ogunbode O, et al. Livolin ameliorates elevations in alanine transaminase in HIV infected pati

21、ents commencing highly active antiretroviral therapyJ. Afr J Med Med Sci,2012,41(4):417-422. 47 陈永刚, 朱兴婕. 还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱治疗急性药物性肝损伤的临床疗效J. 中国药物经济学,2015,10(1):55-56. 48 关荣, 吴治龙. 多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽治疗化疗药物 性肝损害的疗效观察J. 中国肿瘤临床与康复,2014,21(10):1181- 1183. 49 张东萍, 肖招英, 巫爱峰, 等. 多烯磷脂酰胆碱联合护肝片治疗药物 性肝损伤疗效观察J. 中国药师

22、,2014,17(9):1524-1525, 1528.,27,专业知识,PPC用于药物性肝损伤(DILI)共识推荐意见,推荐意见7: 对于中重度DILI患者,肝功能受损持续进展,在及时停用可疑药物的基础上,可选用PPC辅助治疗(B1)。,小结：目前的临床研究提示PPC可有效治疗多种药物（抗结核药物、抗肿瘤药物、抗癫痫药物等）相关DILI，改善肝脏生化指标。PPC联合其他药物治疗急性DILI可获得更好的疗效。,28,专业知识,PPC用于自身免疫性肝病主要研究及共识推荐意见,51赵凤娥, 石振东. 多烯磷脂酰胆碱在自身免疫性肝炎治疗中的作用J. 中国实用医刊,2012,39(7):封3.,推荐意

23、见8: PPC可用于AIH患者的辅助治 疗,以改善患者的生化指标(C2)。,29,专业知识,主要内容,概况 多烯磷脂酰胆碱的作用机制 PPC在肝病治疗中的临床应用 PPC与特殊人群用药 PPC的安全性 PPC应用于肝病治疗的注意事项,30,专业知识,PPC与特殊人群用药,PPC在老年人群中的应用 PPC在妊娠合并肝病中的应用,数据来源 Pubmed中截 至2017年7月PPC的相关文献 中文数据库截至 2017年7月PPC的相关文献 专家的个人经验与意见,31,专业知识,PPC在老年人群中的应用主要研究及共识推荐意见,52 吕雪幼, 叶国良. 多烯磷脂酰胆碱治疗老年中重度脂肪肝的临床研究J.

24、中国临床药理学杂,2016,32(15):1370-1373.,推荐意见9: 老年脂肪肝患者,可应用PPC进 行保肝治疗,改善肝脏生化指标(B2),32,专业知识,PPC在妊娠合并肝病中的应用主要研究,53 岳欣, 韩国荣, 白淑芬. 多烯磷脂酰胆碱注射液治疗妊娠合 并肝功异常的疗效观察 J . 南京医科大学学报(自然科学版),2009,29(8):1175-1177. 54 胡蓉, 曾义岚, 王丽, 等. 多烯磷脂酰胆碱治疗妊娠早期合并肝炎J.寄生虫病与感染性疾病,2009,7(3):168-169. 55 李永红, 闫芳. 多烯磷脂酰胆碱注射液治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效观察J. 实用妇

25、产科杂志,2014,30(6):469-471. 56 王迎. 多烯磷脂酰胆碱治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究J. 生殖医学杂志,2016,25(2):144-147.,33,专业知识,PPC在妊娠合并肝病中的应用专家推荐意见,推荐意见10: 在常规药物治疗妊娠期肝内胆 汁淤积症基础上,可加用PPC,以进一步改善患者生化指标(B1)。 推荐意见11: PPC可用于治疗妊娠期合并肝酶 异常(B1)。,小结：妊娠妇女出现肝功能异常的可能原因包括原有肝病的恶化、妊娠期特发的肝病（如妊娠急性脂肪肝、妊娠期肝内胆汁淤积症）、妊娠期感染肝炎病毒等。治疗妊娠妇女所用药物除了关注有效性外，还需要额外关注安全

26、性。目前的临床研究显示，PPC安全性好，法国等国家批准可用于治疗妊娠期肝功能损伤。研究结果同时显示，PPC可有效治疗妊娠期合并肝炎；而治疗妊娠期ICP时，在常规药物治疗基础上加用PPC可进一步改善肝脏生化指标，改善妊娠结局。,34,专业知识,主要内容,概况 多烯磷脂酰胆碱的作用机制 PPC在肝病治疗中的临床应用 PPC与特殊人群用药 PPC的安全性 PPC应用于肝病治疗的注意事项,35,专业知识,PPC的安全性,多项长期(6个月或以上)临床研究的安全性数据显示PPC安全性好,与安慰剂类似18-19, 32-33, 37, 40。 真实世界观察同样显示PPC安全性好,可长期应用。,36,专业知识

27、,重要被识别风险过敏反应,PSUR for Essentiale 25th April 2013,37,专业知识,主要内容,概况 多烯磷脂酰胆碱的作用机制 PPC在肝病治疗中的临床应用 PPC与特殊人群用药 PPC的安全性 PPC应用于肝病治疗的注意事项,38,专业知识,PPC应用于肝病治疗的注意事项,1. PPC可用于在病因治疗基础上的保肝抗炎治 疗,出现肝脏炎症(ALT、AST或GGT异常)时可应用。伴有血脂异常的NAFLD患者亦可应用。炎症较重者使用注射剂型治疗结束后可改用口服剂型 PPC序贯治疗。 2. 治疗不同原因肝病时,PPC应用疗程不同, 在满足基本的停药标准(肝脏炎症消失,即A

28、LT、 AST、GGT恢复正常水平)基础上可适当延长疗 程,比如用于NAFLD时可长期应用。 3. 除非医生处方特别指出,应按以下剂量方案应用PPC。 注射液(5 ml:232.5 mg):成人和青少年一般每日缓慢静注510 ml,重症病例每日注射1020 ml。 胶囊:12岁以上儿童、青少年 和成年人开始时3次/d,2粒/次(456 mg)。每日 服用量不能超过6粒(1 368 mg)。服用一段时间 后,剂量可减至3次/d,每次1粒(228 mg)的维持 剂量。需随餐服用,以足够量液体整粒吞服,不要 咀嚼。 4. PPC注射液不可用电解质溶液(生理氯化钠溶液,林格液等)稀释,若要配置静脉输液

29、,只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释(如:5%/10%葡萄糖溶液)。 5. PPC胶囊安全性较好,偶有消化道症状,极罕见过敏。PPC注射液因溶剂中含有苯甲醇,不建议用于妊娠妇女。,39,专业知识,适应症： 辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫感。,多烯磷脂酰胆碱胶囊适应症,40,专业知识,多烯磷脂酰胆碱胶囊的剂量及用法,12岁以上儿童、青少年和成年人： 开始时每日3次，每次两粒（456毫克）。每日服用量最大不能超过6粒（1368毫克）。一段时间后，剂量可减至每日3次，每次1粒（228毫克）。 需随餐服用，用足够量的液体整粒吞

30、服，不要咀嚼。如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。,医保用药,41,专业知识,多烯磷脂酰胆碱不良反应禁忌及药物相互作用,不良反应： 禁忌： 药物相互作用：,多烯磷脂酰胆碱说明书（修订日期： 2013年07月19日）,在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。（在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率未知）,已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和/或对本品中任何成分过敏的患者禁用。,本品与抗凝剂药物之间的相互作用尚无法排除。因此，需要对抗凝剂药物的剂量进行调整。（建议患者在同时应用这两种药物时向医生进行咨询。如果正在服用其它药物，服

31、用本药前请咨询医师或药师。）,42,专业知识,谢 谢！,43,专业知识,补充材料一 -作用机制 -药理作用 -药代动力学,44,专业知识,作用机制简述,必需磷脂可以被整合为细胞膜的成分，因此通过增加膜流动性而改善细胞功能，细胞功能的改善可促进跨膜交换和受体发挥功能,Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drodzik M. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.,45,专业知识,整合入机体细胞 动物研究,在大鼠中的研究 外源性二亚油酰磷脂酰胆碱 (DLPC*) 分子被整合到动物肝细胞，并且有效地与亚细胞结构，如线粒体膜和微粒体膜，相结

32、合 静脉注射6小时后放射性标记的DLPC在大鼠肝脏亚细胞成分中的分布 * DLPC是多烯磷脂酰胆碱的主要磷脂种类,LeKim D, et al. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1972;353: 949-64,46,专业知识,对膜流动性的影响 人体研究,多烯磷脂酰胆碱（PPC）整合入机体磷脂导致高密度脂蛋白脂质膜阶段的流动性增加 标记上1，6-二苯基-1，3，5-己三烯 （DPH）荧光标签后， 用荧光两级化测量人HDL和 PPC脂质体,Zierenberg O, et al. Atherosclerosis 1981; 39: 527-42,HDL-PPC 颗粒的流

33、动性比单纯HDL高,47,专业知识,抑制脂质过氧化,生物膜在自由基（超氧阴离子 O2-,过氧化氢 H2O2 , 羟基 OH.）的作用下发生不饱和磷脂的过氧化，产生能够损伤生物结构的分解产物 (1) 多烯磷脂酰胆碱（PPC）具有抗氧化和捕获自由基的特性(2) 二亚油酰磷脂酰胆碱（DLPC）明显保护细胞免受脂质过氧 化的损害，从而抑制氧化应激和减少对细胞的损害 (3) 磷脂在体外能减少过氧化物的形成 (4) 必需磷脂减少微粒体过氧化氢 H2O2 的产生， 并增加还原性谷胱甘肽(GSH)在肝脏和血浆中的浓度 (5),1. Scevola D, et al. Alim Nutr Metab 1990;

34、11:7-27 2. Wang R, et al. Chin Med 2007;2:5 - 3. Takeshige U, et al. Hepatology 1996;24:240 - 4. Martelli A, et al. Med Sci Res 1989;17:995-6 5. Klinger W, et al. Z Gastroenterol 1991;29 (suppl 2):14-7,48,专业知识,防止酒精诱导的纤维化和硬化-动物研究,多不饱和磷脂 (PUL) 可防止酒精的致纤维化作用。PUL的抗纤维化作用机制可能与膜稳定或对脂肪细胞的作用有关(1) 多烯磷脂酰胆碱 在狒狒中

35、可能通过促进胶原分解，而防止酒精诱导的纤维化和硬化，并标明DLPC是唯一的活性物质(2),1. Lieber CS, et al. Hepatology 1990;12:1390-8 2. Lieber CS, et al. Gastroenterology 1994;106:152-9,49,专业知识,减少胶原合成,多烯磷脂酰胆碱 在减少酸抵抗性胶原方面显示出特别的作用，这些胶原大分子通过共价键连接在一起，因此不可能进行自发吸收(2) 多烯磷脂酰胆碱的抗纤维化作用可能与膜稳定作用，肝星状细胞的稳定作用或激活胶原酶有关(3,4,5) 另外，多烯磷脂酰胆碱 对于已经存在的纤维化的作用：在肝硬化动

36、物中，给予多烯磷脂酰胆碱 1.5个月后，胶原含量减少21% (p0.01)给予多烯磷脂酰胆碱3个后，胶原含量减少47% (p0.05)(6),1. Aleynik SI, et al. J Hepatol 1997;27:554-61 - 2. Vengerovskii AL, et al. Patol Fiziol Eksp Ter 1996;2:37-9 - 3. Lieber CS, et al. Hepatology 1990;12:1390-8 4. Lieber CS, et al. Gastroenterology 1994;106:152-9- 5. Li J, et al.

37、Hepatology 1992;15:373-81 6. Maros T, et al. Arzneimittelforschung 1973;23:1538-42,50,专业知识,防止酒精诱导的氧化应激-动物研究,PPC显著减轻酒精诱导的氧化应激 ，可能与其对酒精性肝损伤的保护作用有关(1) 因为过氧化产物有致纤维化作用，其减少有助于PPC的抗纤维化性能 PPC 对乙醇诱导的大鼠大脑和红细胞改变有生物保护作用(2) 这一作用与自由基的生成和次要脂质过氧化有关 PPC 减轻酒精诱导的肝细胞坏死(3) 这一作用与自由基的生成和次要脂质过氧化有关.,Lieber CS, et al. Alcoho

38、l Clin Exp Res 1997;21:375-9 2. Jayaraman T et al. Singapore Med J 2008; 49(4) : 320. - 3. Mi LJ, et al. Alcohol Clin Exp Res 2000;24:207-12,51,专业知识,防止酒精引起的代谢紊乱-动物研究,PPC可缓解大鼠喂饲酒精3周肝肿大和脂肪肝的发展 (1) PPC 也防止酒精引起的对线粒体呼吸的损害，促进脂肪酸的氧化（很可能是PPC为什么能缓解酒精性损伤的早期表现的机制） DLPC 完全复制了PPC对大鼠的保护作用(2) DLPC是PPC对酒精引起的大鼠线粒体损伤

39、产生有益作用的有效成分,1. Navder KP, et al. J Nutr 1997;127:1800-6 2. Navder KP and Lieber CS. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:1109-12,52,专业知识,防止酒精引起的线粒体损伤-动物研究,Navder KP and Lieber CS. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:1109-12,DLPC 和 必需磷脂增加 乙醇诱导的大鼠线粒体损伤中 细胞色素P450酶催化的乙醇氧化,53,专业知识,吸收 人体,超过 90% 的磷脂酰胆碱在最初的2

40、4个小时内被吸收(1): 磷脂酰胆碱主要在近侧小肠被吸收 第一个小时吸收较快，24个小时后完全吸收 磷脂酰胆碱 在约2小时的滞后时间后在血中出现(2): 口服磷脂酰胆碱约6小时后血中浓度达峰值，峰值大约是服药剂量的20%(2): 3H活性是口服剂量的 20% 14C活性是口服剂量的 28%,1. LeKim D, Betzing H. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1976;357:1321-31 2. Zierenberg O and Grundy SM. J Lipid Res 1982; 23: 1136-42,健康受试者口服 14C和3H标记的 DLPC后1

41、4C 和 3H 放射活性的吸收动力学,54,专业知识,在血中的分布 人体,给予人类14C 和 3H标记的单剂量磷脂酰胆碱后在血中的分布 食入放射性物质标记的DLPC后： 血中 的放射活性存在于血浆中 存在于红细胞中 脂质放射性活性几乎全部限制在血浆脂蛋白，主要是HDL 对于磷脂： 70-90% 的 3H 放射活性分布在磷脂酰胆碱，并且非常少的放射活性分布在中性脂质 (甘油三酯和胆固醇酯) 70% 的 14C 放射活性存在于中性脂质，其他存在于磷脂酰胆碱,Zierenberg O and Grundy SM. J Lipid Res 1982; 23: 1136-42,55,专业知识,清除和排泄

42、 人体,摄入双标记的DLPC后: 尿排泄 (超过7天): 仅14C 放射活性剂量的 1 0.4% 3H 放射活性剂量的 6.0 0.8% 粪便排泄 (超过7天): 14C 放射活性剂量的4.5 1.5% 3H 放射活性剂量的2.0 0.7%,Chasseaud et al., Data on file, 1976,56,专业知识,代谢 人体,通过胰腺磷脂酶 A2的作用(1,2): 多烯磷脂酰胆碱 被磷脂酶 A2 水解释放 1-酰基-溶血卵磷脂 部分溶血卵磷脂在小肠中分解; 其余的在小肠酶(溶血卵磷脂-酰基转移酶)的作用下在2位发生再酰化再次生成磷脂酰胆碱 磷脂酰胆碱通过淋巴途径到达血，结合到H

43、DL，从血中到达肝脏(2).,1. LeKim D, Betzing H. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1976;357:1321-31 - 2. LeKim D. Peters H, editor. Springer-Verlag: Berlin;1976. pp.48-65 - 3. Fox JM. In: Phospholipids and atherosclerosis - 4. Ricci G, Paoletti R, editors. Raven Press: New York; 1993. pp.65-80,磷脂酰胆碱代谢图 (1,2),多烯磷脂酰胆

44、碱吸收后在小肠粘膜细胞中的代谢途径(3,4),57,专业知识,补充材料二 -部份临床研究汇总 -部份安全性研究,58,专业知识,临床研究小结-NAFLD（适当补充）,R：随机 DB：双盲,59,专业知识,临床研究小结-ALD（适当补充）,60,专业知识,临床研究小结-CVH,61,专业知识,多烯磷脂酰胆碱的安全性,临床研究的安全性数据 药物警戒报告中的安全性数据,62,专业知识,安全性: 临床研究数据,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的研究 酒精性肝病 (ALD)的研究 慢性病毒性肝炎 (CVH)的研究,63,专业知识,10项研究中, 只有一项研究提供了安全信息。 Arvind et al.,

45、 2006 40例非酒精性脂肪肝合并糖尿病或肥胖的患者中 整个研究过程中，无副作用和依从性问题被记录。,Arvind et al. Indian J Clin Pract 2006; 16:21-4,非酒精性脂肪性肝病安全性研究,64,专业知识,酒精性肝病安全性研究,6项研究中，只有一项研究报告了不良事件 (AEs) Panos et al. 1990 104例酒精性肝炎患者中 没有重大不良事件报告 没有患者因为不良事件中断研究 多烯磷脂酰胆碱组有10例不良事件: 秃头症 (N = 1); 糖尿病(N = 1); 腹胀 (N = 8) 安慰剂组3例不良事件: 糖尿病 (N = 1); 腹胀(N

46、 = 2) 一项研究申明多烯磷脂酰胆碱有良好的耐受性 (Hazuka 2:351-5 Hazuka 30:411-6,65,专业知识,慢性病毒性肝炎安全性研究,11项研究中, 只有两项报告了不良事件(AEs) Niederau et al., 1998 在321例慢性乙肝或丙肝的患者中 不良事件的发生率在多烯磷脂酰胆碱组（45%）和安慰剂组（42%）类似 大多数不良事件由 干扰素引起。(例如流感样症状, 疲惫 ) 只有5%的不良事件是多烯磷脂酰胆碱相关的 Wu, 2007 在117例患有乙肝的孕妇中 两组患者中均有一些患者有轻微的腹泻，无任何治疗后改善。 对胎儿未检测到任何影响（心率或运动）

47、另一项研究显示多烯磷脂酰胆碱在所有患者中耐受良好(Ili 45:797-804. Wu. J Clin Med Pract 2007; 11: 140-3. Ili 42:523-5.,66,专业知识,PSUR for Essentiale 25th April 2013,药物警戒暴露数据分析,患者自1957年接触多烯磷脂酰胆碱 (意大利首次上市时间) 在2001至2013年间，超过350万单位的多烯磷脂酰胆碱被处方 大部分是300mg的口服胶囊,67,专业知识,安全性顾虑的药物警戒摘要,PSUR for Essentiale 25th April 2013,68,专业知识,重要潜在风险未诊断

48、的肝衰竭的患者,PSUR for Essentiale 25th April 2013,69,专业知识,多烯磷脂酰胆碱有低风险的过敏反应，尤其在对豆类或花生过敏的患者 大量的临床和上市后应用数据证实了多烯磷脂酰胆碱的治疗价值. 多烯磷脂酰胆碱的安全性与该治疗领域的其他产品相当. 总之，基于安全性和有效性数据的回顾, 常规的药物警戒足够监测多烯磷脂酰胆碱的安全性。,药物警戒总结,PSUR for Essentiale 25th April 2013,70,专业知识,汇总分析,PPC治疗酒精性肝病和脂肪肝的系统评价1显示有效性。,胡国平，等.肝脏.2005;10(1):5-7 胡国平,等.中国循证医学杂志.2005;5(7):543-548,PPC治疗慢性肝炎的系统评价2显示有效性。,可以提高酒精性肝病 肪肝患者治疗的有效率，改善患者的临床症状和体征。同时它具有降低患者早期死亡率和防止患者组织学恶化的趋势,计算机检索EMBASE、MEDLINE、COCHRANE图书馆和中国生物医学文献光盘数据库，并手工检索8种主要中文专业学术期刊。经评估后纳入6