队列研究——流行病学#荟萃知识

1、队列研究Cohort Study,河北医科大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学教研室 杨洁,1,专业精制,队列研究的主要内容,第一节 概述 第二节 研究设计与实施 第三节 资料的整理与分析 第四节 常见偏倚及其控制 第五节 优点与局限性,2,专业精制,第一节 概述概念,队列研究（cohort study） 将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或按不同暴露水平分为亚组，追踪观察一定的时间，比较两组或各组发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法。,3,专业精制,暴露 exposure 是流行病学的常用术语，有时也叫做研究变量。暴露是指研究对象接触过某

2、种待研究的物质、具备某种待研究的状态或特征。,第一节 概述概念,4,专业精制,第一节 概述概念,队列cohort： 原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学中队列一词常常用于表述在一定时期有共同经历或者具有共同状态的一组人群,5,专业精制,第一节 概述概念,队列分类（根据进出队列的时间）： 固定队列 fixed cohort 动态人群 dynamic population,6,专业精制,第一节 概述概念,固定队列 fixed cohort 指人群都在某一固定时间或一个短时期内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有因为结局事件以外的其它原因退出，也不再加入新的成员，即在观察期

3、内保持队列的相对固定。,7,专业精制,第一节 概述概念,动态队列 dynamic cohort 即在某队列确定之后，原有队列可以不断退出，新的观察对象可以随时加入,8,专业精制,1.3 前言 队列,固定队列 Fixed Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,动态队列 Dynamic Cohort,出现结局,失访,9,专业精制,第一节 概述基本原理,在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期

4、结局的发生情况（如疾病、死亡或其健康状况），比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系。如果暴露组结局的发生率明显高于非暴露组，则可推测暴露与结局之间可能存在因果关系。,10,专业精制,2.2 队列研究原理,代表性样本,Yes a,No b,Yes c,No d,暴露组,非暴露组,时间顺序,是否暴露某个危险因子,结局（疾病）,队列研究原理的结构模式图,目标人群 未患某研究 疾病,发病率,a/(a+b),c/(c+d),11,专业精制,第一节 概述特点,1、在时序上是有前向后的 2、属于观察性研究 3、研究对象按暴露与否进行分组 4、从“因”到“果”的研究,12,专业精制,第一节

5、概述目的,检验病因假设 评价预防效果 研究疾病自然史,13,专业精制,第一节 概述分类,前瞻性队列研究Prospective Cohort Study 历史性队列研究Historical (Retrospective、nonconcurrent ) Cohort Study 双向性队列研究ambispective cohort study,14,专业精制,前瞻队列研究,研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在暴露分组 需要随访(follow-up) 结局在将来某时刻出现,是队列研究的基本形式，研究对象的分组是根据对象现时的暴露状况而定，此时研究的结局还没有出现，需要前瞻观

6、察一段时间才能得到。,15,专业精制,前瞻队列研究优缺点,时间顺序增强病因推断可信度 直接获得暴露与结局资料，结果可信 能获得发病率,优点,所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性,缺点,16,专业精制,前瞻队列研究应用条件,明确的检验假设 所研究疾病的发生率较高,一般不低于5 明确规定暴露因素和结局变量 可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力,17,专业精制,历史性队列研究概述,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现,18,专业精制,历史性队列研究优缺点,短期内完成资料的收集和分析

7、时间顺序仍是由因到果 省时、省力、出结果快,由于影响暴露与结局的混杂因素难以控制，从而影响暴露组与非暴露组的可比性， 需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,19,专业精制,双向性队列研究概述,研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组 需要随访 结局可能已出现,也称混合型队列研究，即在历史性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间，将历史性队列研究与前瞻性队列研究结合起来。,20,专业精制,队列研究分类示意图,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资

8、料,前瞻性收集资料,21,专业精制,如何选择三类型,如有足够数量完整可靠的历史记录和档案资料，可选择历史性队列研究。如果有足够的人、财、物力来支持长期工作，并且所选观察人群相当稳定，可长期随访，获得完整可靠的资料时，可选用前瞻性队列研究。当基本具备进行历史性队列研究的条件下，首先选用历史队列，如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求，还需继续前瞻性观察一段时间的时候，则选用双向性队列研究。,22,专业精制,第二节 设计与实施,一 确定研究因素 二 确定研究结局 三 确定研究现场和研究人群 四 确定队列大小 五 资料收集与随访 六 质量控制,23,专业精制,1 确定研究因素,主要暴露因素

9、在描述性研究和病例对照研究的 基础上确定,可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等,暴露测量,性质 定性(quality) 定量(quantity) 方法 访谈 实验室检查 查阅记录,第二节 设计与实施,24,专业精制,2 确定研究结局,结局是研究队列中预期结果事件,结局不仅限于发病或死亡，还有某些血清指标、分子标志的变化、定性或定量、生命质量指标、 结局变量的测定：应给出明确统一的标准，常采用国际或国内统一标准判断结局，并在研究的全过程严格遵守。 当个一研究对象出现了结局便停止对其进行观察，如果某个对象死于其他疾病，应视为失访，而不应认为达到了观察终点。 应注意记录与结局相关的事件，如以

10、发病为结局的观察中，应注意记录疾病的不同类型、不同临床表现等，供详细分析之用。,第二节 设计与实施,25,专业精制,2 确定研究结局,一次研究可有多个结局,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,第二节 设计与实施,26,专业精制,3 确定研究现场和人群,有足够符合条件的研究对象 领导重视、群众支持 医疗条件较好，交通较便利 发病率较高 有代表性,第二节 设计与实施,27,专业精制,3 确定研究人群,从目标人群中抽出的具有代表性的人群 未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群,第二节 设计与实施,28,专业精制,3 研究人群的选择（暴露）,职业人群 (occupational exposure) 特

11、殊暴露人群 一般（社区）人群(general population) 有组织的人群团体,第二节 设计与实施,29,专业精制,3 研究人群的选择（暴露）,职业人群 如果要研究某种可疑的职业暴露因素与疾病或健康的关系，必须选择相关职业人群作为暴露组 特点：暴露资料与疾病的历史记录较为全面、真实、可靠。 常用于历史性队列研究。 如：慢性苯中毒 特殊暴露人群 是研究某些罕见的特殊暴露的唯一选择。 如：原子弹爆炸区域的人群等。 对于上述两类暴露的危险作用多半不是一开始就认识到的，一但认识 了，大多数采取了防护措施以减少暴露，所以一般不易或不允许进行前瞻性队列研，而常使用历史性队列研究。,第二节 设计与实

12、施,30,专业精制,3 研究人群的选择（暴露）,一般人群 按照行政区域或者自然环境选择暴露于某因素的人群 作为暴露组。 特点：代表性较好，但所需样本量较大，工作量大。 选择一般人群作为暴露组要考虑： 1）所研究的暴露因素与疾病在人群中较常见。 2）是为了观察一般人群的发病情况。 3）为了观察环境因素与疾病或健康的关系。 资料来源：医疗或者人寿保险资料,第二节 设计与实施,31,专业精制,3 研究人群的选择（暴露）,有组织的人群团体 如某一机关、团体或学校的成员，某学会会员等。 利用他们的组织系统，便于随访资料的收集，他们 的职业和经历往往是相同的，可增加其可比性。,第二节 设计与实施,32,专

13、业精制,3 研究人群的选择（对照）,基本要求 尽可能保证其与暴露组的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其他各种影响因素或人群特征等尽可能地与暴露组相同，即具有可比性。,第二节 设计与实施,33,专业精制,3 研究人群的选择（对照）,内对照(internal control) 一群研究对象内部 先选定一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的人群作为暴露组，其余非暴露者 即为对照组。 有两种情况：根据是否暴露于某一因素而将对象分为暴露组和非暴露组（对照组）。或将研究对象中某项暴露和测量指标分成不同水平，以最低水平的人群作为对照组。 由于内对照和暴露组处在同一性质的人群范围当中，故可以更好的

14、避免其它因素造成的偏倚。,第二节 设计与实施,34,专业精制,3 研究人群的选择（对照）,外对照(external control) 一群研究对象外部 如果暴露组的选择属特殊暴露人群，对照组只能选择外对照，即尽可能的选择可比性高的另一个地区或人群为对照组。 总人口对照(total population control) 整个地区现成的发病或死亡资料 多重对照(multiple controls) 两种或以上的形式,第二节 设计与实施,35,专业精制,4 确定样本大小,计算样本量应考虑的问题： 抽样方法 暴露组与对照组的比例 失访率 （一般10%）,第二节 设计与实施,36,专业精制,非暴露人群

15、或全人群中所研究疾病的发病率p0 暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0 第一类错误概率 把握度(power) 1-,4 确定样本大小,影响样本量的因素,第二节 设计与实施,37,专业精制,4 确定样本大小,公式,第二节 设计与实施,38,专业精制,5 资料的收集与随访,基线资料的收集 随访（follow up）,按照研究设计方案完整地收集与暴露有关、与结局有关、与混杂作用有关的因素信息。 观察与收集资料时不仅限于单一的规定变量的收集，还应收集不同水平的暴露和多种结局的发生情况。,第二节 设计与实施,39,专业精制,5 资料的收集与随访,基线资料的收集 基线资料：指在研究开始有关研究对象与

16、暴露因素的资料。 1）研究对象的选择及相关资料的收集 在队列研究开始时，应对所选择的研究对象进行检查，剔除不合格者，对于已有患有所研究疾病者必须排除；同时应详细调查和记录研究对象的人口学特征、饮食起居等生活习惯、生活方式、居住环境和条件、既往病史与其他疾病的现患史、家庭情况及家庭成员患病史等，以备将来分析之用。,第二节 设计与实施,40,专业精制,5 资料的收集与随访,基线资料的收集 2）暴露的确定及暴露因素的收集 应按已制定的统一而规范的标准执行，同时也应详细记录暴露程度和暴露方式。（如吸烟） 定量收集暴露因素，有利于了解暴露因素的致病机理，增强对疾病因果关系判断的可信度。,第二节 设计与实

17、施,41,专业精制,5 资料的收集与随访,获取基线资料的方式 1 查阅医院、工厂、单位及个人健康保险的记 录表或档案 2 访问研究对象或其他能够提供信息的人 3 对研究对象进行体格检查和实验室检查 4 环境调查与检测,第二节 设计与实施,42,专业精制,5 资料的收集与随访,随访,1 随访对象及方法 对暴露组和对照组都应采用相同的方法同等地进行随访，并坚持追踪到观察终止期。 对于失访者进行补访。 未能追访到的，应尽量了解原因，以便进行失访原因的分析。 调查所有对象的结局情况并始终如一地根据规定的诊断标准加以诊断。,第二节 设计与实施,43,专业精制,5 资料的收集与随访,随访,2 随访内容 有

18、关暴露的信息，确定暴露组与非暴露组的人数，特别是在随访过程中某些非暴露者变为暴露者的情况，同时应收集暴露等级的信息； 有关结局的信息，按照设计规定的标准确定结局的有无以及与结局相关的一些资料，如果以某疾病作为观察结局时，可以同时收集相关的实验室检测指标等材料； 有关与暴露和疾病相关的可能产生混杂作用的信息，以备分析之用。,第二节 设计与实施,44,专业精制,5 资料的收集与随访,随访,3 随访开始时间及随访期限 随访开始时应在了解了疾病的诱导期和潜伏期并作出了病因假设的基础上确定。理论上随访应在疾病的最短诱导期和潜伏期之后进行，而不要在暴露一发生就开始随访。 随访时间的长短取决于暴露与疾病的关

19、联强度以及疾病的潜伏期，暴露因素作用越强，随访时间越短；疾病潜伏期越长，随访时间越长。,第二节 设计与实施,45,专业精制,5 资料的收集与随访,随访,4 随访的间隔 如果观察时间较短，在观察终止时一次收集资料即可； 如果观察时间较长，则需多次随访，其随访间隔与次数将视研究结局的变化速度、研究的人力、物力等条件而定。 如果所研究的疾病转归好，不留有残疾或死亡，且观察指标易于消失，应适当缩短随访间隔。,第二节 设计与实施,46,专业精制,5 资料的收集与随访,随访,5 观察终点（end-point） 研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。 根据研究的要求不同，

20、观察终点不同，可以是疾病或死亡，也可以是某些指标的变化。 对观察终点结果的判断应在设计中提出明确的标准，规定明确的判断方法，这种规定自始自终不能变。,第二节 设计与实施,47,专业精制,5 资料的收集与随访,随访,6 随访者 根据随访内容的不同，调查员可以是普通的询问调查者、技术员、临床医生等，但调查员必须认真进行培训。 研究者可以参加随访，但最好是不亲自参与。,第二节 设计与实施,48,专业精制,6 质量控制,调查员的选择 调查员培训 制定调查手册 监督,第二节 设计与实施,49,专业精制,第三节 资料的整理和分析,步骤 1）资料正确性和完整性检查； 2）描述性分析: 包括: 研究对象的组成

21、及人口学特征；随访时 间、经过、失访情况及结局发生情况；两组的 可比性及资料的可靠性（偏倚情况）等； 3）推断性分析： 暴露与结局的联系和联系强度分析。,50,专业精制,第三节 资料的整理和分析,资料整理表 率的计算 率的显著性检验 效应估计,推断性分析步骤,51,专业精制,1 资料的整理表,暴露组发病率=a/(a+b)=a/n1 对照组发病率=c/(c+d)=c/n0,52,专业精制,2 率的计算,1）累积发病率(cumulative incidence rate, CI),适用于研究对象数量多、人口比较稳定、资料整齐的情况。（固定队列） 用固定人口数作分母，观察期间发生的新病例做分子,53

22、,专业精制,2 率的计算,2) 发病密度 (incidence density),又称人时发病率。适用于动态人群，分子为随访期间发病人数，分母是观察的人时数。 以观察人时为单位计算的发病率带有瞬时频率性质，称为发病密度,54,专业精制,2 率的计算,人时计算,以个人为单位计算暴露人年（精确法）： 适用于样本不太大时。 用近似法计算暴露人年: 适用于大样本。该法计算简单，但精确性较差。 人年数 = 平均人口数 观察年数 用寿命表法计算暴露人年： 其精确性介于精确法和近似法之间,55,专业精制,2 率的计算,3) 标化比 适用于研究对象数量较少，结局发生率较低的情况。（在职业病流行病学研究中常用）

23、 标化死亡比（ standardized mortality ratio SMR ） 指被研究人群实际死亡人数与以全人口死亡率计算的预期死亡人数之比。,SMR 1 危险因素; SMR 1 保护因素; SMR = 1 无联系,56,专业精制,3 率差异的显著性检验,当样本量较大，样本率的频数分布近似正态分布，可用检验或卡方检验。 如果率比较低，样本较小时，样本率的频数分布不符合正态分布，可用直接概率法、二项分布或泊松分布检验。 SMR或SPMR的检验可用卡方检验,57,专业精制,4 联系强度（效应）的估计,相对危险度 归因危险度 归因危险度百分比 人群归因危险度 人群归因危险度百分比 剂量反应关

24、系,58,专业精制,4 联系强度（效应）的估计 4.1相对危险度,1 相对危险度（relative risk，RR） 也称危险比（risk ratio）或率比（rate ratio），是反映暴露与发病/死亡联系强度的指标，为暴露组与非暴露组的发病率或死亡率之比，说明暴露组发病/死亡危险是非暴露组的多少倍。,Ie：暴露组率 Io：非暴露组率,59,专业精制,4 联系强度（效应）的估计 4.1相对危险度,意义： RR1 危险因素，RR越大，联系强度越强； RR1 保护因素；RR越小，联系强度越强； RR=1 研究因素与疾病无联系,60,专业精制,lnRR的95%CI,RR95%CI,反自然对数即为

25、RR95%CI,Woolf法,4 联系强度（效应）的估计 4.1相对危险度,61,专业精制,是指暴露组的发病率或死亡率（Ie）与非暴露组发病率或死亡率（I0）之差，表示暴露者中完全由某暴露因素所致的发病率或死亡率。,attributable risk （AR）（率差）,4 联系强度（效应）的估计 4.2 归因危险度,62,专业精制,4 联系强度（效应）的估计 4.2 归因危险度,RR与AR含义不同 RR 说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾 病危险的倍数，具有病因学意义。 AR 则一般是对人群而言，说明暴露人群与 非暴露人群比较所增加的疾病发生数 量，如果暴露因素消除，就可减少这个 数量的疾病发

26、生，具有疾病预防和公共 卫生学上的意义。,63,专业精制,意义 RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大,RR与AR的区别,（1/10万人年）,4 联系强度（效应）的估计 4.2 归因危险度,64,专业精制,也就是说：是指暴露人群中单纯由于暴露所引起的发病人数占总发病人数的百分比,4 联系强度（效应）的估计 4.3 归因危险度百分比(AR%),又称病因分值（etiologic fraction, EF），是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。,65,专业精制,举例：吸烟者中的发病率=0.57，非吸烟者中的发病率=

27、0.07，那么AR%=0.50/0.57 = 88%。表明吸烟者中88%的发病是由于吸烟引起的。,4 联系强度（效应）的估计 4.3 归因危险度百分比(AR%),66,专业精制,population attributable risk PAR,PAR= ItI0,It：总人群发生率 Io：非暴露组发生率,4 联系强度（效应）的估计 4.4 人群归因危险度PAR,指总人群中发病率或死亡率中归因于暴露的部分；表示人群中由于暴露于某因素所致的发病率或死亡率。,67,专业精制,4 联系强度（效应）的估计4.5人群归因危险度百分比PAR %,Pe：总人群的暴露比例,population attribut

28、able risk proportion PAR%,也叫人群病因分值（PEF ），指总人群发病率或死亡率中归因于暴露的部分占总人群发病（或死亡）的百分比。它反映实际人群中单纯由于暴露因素所致的发病占人群中发病总数的百分比,68,专业精制,举例： 例如有关吸烟与心血管疾病的一个前瞻性研究结果发现，吸烟者的RR=1.7，而人群吸烟者的比例为55%，那么PAR=27.8%。这表明人群中27.8%的心血管疾病患者是由于吸烟所致，如果完全控制吸烟之后，人群中的心血管疾病发病将下降27.8%。,4.4 联系强度（效应）的估计4.5人群归因危险度百分比PAR %,69,专业精制,4 联系强度（效应）的估计,

29、RR、AR、AR%、PAR、PAR% RR、AR、AR% 说明暴露的生物学效应，即暴露 的致病作用大小。 PAR、PAR% 说明暴露的社会效应，即暴露对 人群的危害程度，以及消除这个 因素后可能使人群发病率或死亡 率减少的程度。（既与RR和AR有 关，又与人群中暴露者的比例有 关）,70,专业精制,分析方法 列出不同暴露水平下的发病率 以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和RD 必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,4 联系强度（效应）的估计 4.6 剂量反应关系,71,专业精制,结果,随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系,40-59岁男子按基线血清胆固醇水平分组的冠心病6年发生情况,4 联系强度（效应）的估计 4.6剂量反应关系,72,专业精制,第四节 偏倚及其控制,选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,73,专业精制,1 偏倚及其控制 选择,选择偏倚selection bias 研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异，即研究