EASL HBVppt课件

1、2013 EASL 研究速递 HBV部分,.,2,主要内容,IFN-通过碱基切除修复途径清除HBV cccDNA 聚乙二醇干扰素标准治疗疗效及其预测因素 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的优化治疗策略 延长加联合治疗 联合治疗 NA治疗过的患者使用PEG-IFN治疗,.,3,IFN-通过碱基切除修复途径清除 HBV cccDNA INTERFERON-ALPHA ELIMINATES HBV cccDNA VIA BASE EXCISION REPAIR PATHWAY,Y. Xia, J. Lucifora, K. Zhang, X. Cheng, F. Reisinger, M. Feuerhe

2、rd, M. Heikenwlder, U. Protzer Institut fr Virologie, Technische Universitt Mnchen / Helmholtz Zentrum Mnchen, Munich, Germany. EASL Abstract 128,.,4,背景和目的,研究背景： 干扰素-这个唯一获得批准用于治疗HBV的免疫调节药物已经被使用了20多年，它也是唯一有可能引起病毒清除的药物。虽然IFN-的作用被广泛研究，它确切的作用机制仍然不是很清楚。 研究目的： 该研究旨在揭示干扰素-抗病毒作用的分子机制。,.,5,研究方法,将人原代肝细胞和已分化的H

3、epaRG 细胞感染HBV病毒，然后使用IFN-或LAM治疗。 使用免疫分析法测定HBeAg。使用qPCR 和 Southern blot和3D-PCR分析HBVcccDNA。通过测序 确定突变。使用Western blot 或 qRT-PCR 分析DNA 损伤反应。使用HBV(x-)HepaRG 细胞研究IFN-的转录依赖作用。使用STAT磷酸化抑制剂TPCA-1阻挡JAK-STAT 信号通路，使用HIV-Vif抑制APOBEC3A/F/G。,.,6,结 果,LAM只抑制HBVDNA的复制，而IFN-可抑制病毒复制，转录和抗原分泌。 IFN-治疗后，HBVcccDNA 减少。序列分析揭示干扰

4、素治疗的样本中HBVcccDNA负链C变成U的超变异使其易于降解。 IFN-通过时间和剂量依赖方式引起的APOBEC3 家族脱氨酶的上调和通过阻断JAK-STAT 信号通路或HIV-Vif 表达可以解救cccDNA 证明IFN-通过APOBEC3引起 cccDNA 脱氨基 随后导致cccDNA 的降解,.,7,结 论,IFN-可以引起 HBVcccDNA的超变异，随后由内切酶通过碱基切除途径降解。C变成U的超变异是由APOBEC3 的活化引起的并且依赖于HBV cccDNA的活跃转录。,.,8,密切监测HBSAG 水平有助于区分聚乙二醇干扰素治疗期间的ALT升高及预测治疗应答 CLOSE MO

5、NITORING OF HBSAG LEVELS HELPS CLASSIFY FLARES DURING PEGINTERFERON THERAPY AND PREDICTS TREATMENT RESPONSE,M.J. Sonneveld1, R. Zoutendijk1, H.J. Flink1, L. Zwang1, B.E. Hansen1,2, H.L. Janssen1 1Gastroenterology and Hepatology, 2Biostatistics, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotter

6、dam, The Netherlands. EASL Abstract 774,.,9,研究背景,PEG-IFN治疗过程中经常会出现ALT的升高。该研究将ALT的升高与HBV PC和 BCP区的变异联系在一起，并且研究了ALT升高期 HBeAg和HBsAg 水平的动态变化。,.,10,研究方法,214名患者，使用PEG-IFNLAM治疗52周，随访6个月。其中104 位患者使用PEG-IFN单药治疗 HBV 基因型A/B/C/D/其它 的患者分别为74/19/29/85/7 人，其中76人是野生型 50例患者（23%）在治疗及随访时发生ALT的升高，,ALT升高：宿主诱导型（ALT升高后HBV

7、 DNA下降，n=19），病毒诱导型（HBV DNA升高后ALT升高，n=17）不确定型（n=14） 使用线性探针检测研究野生型（WT）或非野生型 (可检测到 PC/BCP 突变)的存在。,.,11,结 果,58%的宿主诱导型ALT升高发生在野生型患者中，而94%的病毒诱导型ALT升高发生在 PC 和/或BCP突变的患者中 (p=0.003)。 HBsAg清除只发生在宿主诱导的ALT升高的患者 中，发生宿主诱导的ALT升高的野生型患者的 HBsAg 清除率为 64%。,.,12,宿主诱导型ALT升高后血清HBsAg 水平才会下降，而病毒诱导型ALT升高后HBsAg水平会升高或保持不变,宿主诱导

8、型,病毒诱导型,.,13,宿主诱导型ALT升高治疗结束后6个月HBsAg的平均下降明显高于病毒诱导型,Log IU/ml,P0.001,.,14,ALT升高后四周内HBsAg下降水平与HBsAg 清除率的关系,HBsAg 清除率,HBsAg 下降 0.5 logIU/mL,HBsAg 下降 1 logIU/mL,7/11,6/8,P0.001,.,15,结 论,宿主诱导型ALT升高与野生型病毒的存在有关，有可能引起HBV DNA, HBeAg 和HBsAg的下降和清除。在ALT升高时及升高后对HBsAg水平的监测有助于预测较好的治疗结果。,.,16,长期核苷（酸）类似物治疗后加入聚乙二醇干扰素

9、可提高慢性乙肝患者血清 HBEAG 和 HBSAG 水平的下降 PEGINTERFERON ADDED TO LONG-TERM NUCLEOS(T)IDE ANALOGUES ENHANCES THE DECLINE OF SERUM HBEAG AND HBSAG LEVELS IN CHRONIC HEPATITIS B,P. Arends1, V. Rijckborst1, B.E. Hansen1,2, A.J. van Vuuren1, H.L.A. Janssen1 1Department of Gastroenterology and Hepatology, 2Departme

10、nt of Public Health, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands. EASL Abstract 735,.,17,背景和目的,研究背景： 虽然核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝是安全和有效的，可治疗结束后的应答很可能是不持续的，因此需要长期治疗。 研究目的： 该研究探索了接受长期NA治疗的HBeAg 阳性慢性乙肝患者加入PEG-IFN 治疗后对血清 HBeAg和HBsAg水平的影响。,.,18,试验设计,NA治疗48W中加入Peg-IFN2b治疗24周 （N=5）,NA治疗

11、达HBV DNA2000IU/ML （N=11，5ETV/6TDFLAM/FTC）,随机 1:1,继续NA治疗48周 （N=6）,入组人群特征： 男性 (82%) ，亚洲人：55%；白种人：45% 平均年龄是34岁。 基因 B/C/D/其它型 分别为 36 / 28 / 27/18% 基线平均HBeAg 1.0logIU/mL ； 基线平均HBsAg 3.8logIU/mL 在0,12,24和48周测量HBsAg 和HBeAg 定量,随访到48周,加入Peg-IFN治疗24W,.,19,HBeAg和HBsAg水平的下降情况,和接受NA单药治疗相比，接受NA加上PEG-IFN治疗的患者在治疗结束

12、 (0.84 vs. 0.14IU/mL)和随访结束时(0.93 vs. 0.29IU/mL)显示了更多的HBeAg下降。 接受NA加上PEG-IFN治疗的患者治疗结束(0.35 vs. 0.12IU/mL)和随访结束(0.26vs0.18IU/mL)HBsAg的下降更显著。未观察到HBsAg的清除,0.18,0.93,0.14,0.29,0.12,0.35,0.84,0.26,.,20,结 论,HBeAg阳性慢乙肝患者患者经NA长期治疗后加入24周的PEG-IFN 可以增加HBeAg和HBsAg 的下降。加入PEG-IFN 治疗因此应该被作为结束NA长期治疗的一个选择而进行进一步研究。,.,

13、21,核苷（酸）类似物治疗获得病毒学应答的HBEAG阳性慢性乙肝患者加上聚乙二醇干扰素治疗可提高HBEAG转换率和HBSAG下降水平 ADDING PEGINTERFERON ALFA-2A ON NUCLEOS(T)IDE ANALOGUES THERAPY IMPROVES HBEAG SEROCONVERSION AND QHBSAG DECLINE IN HBEAG-POSITIVE CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS WHO HAVE ACHIEVED VIROLOGICAL RESPONSES,Q. Li*, G. Dong, J. Yu, C. Sun, S

14、. Xie Division of Liver Disease Department, Jinan Infectious Disease Hospital, Shandong University, Jinan, China. * EASL Abstract 757,.,22,背景和目的,研究背景： 大多数HBeAg阳性患者使用核苷（酸）类似物治疗都不能达到血清学的应答。 研究目的： 为了探讨在NA治疗中加入PEG-IFN是否可以提高血清学应答，因此缩短NA的疗程。,.,23,试验设计,加上Peg-IFN 180g/周治疗48周 （N=19，9 ETV, 8 ADV, 1 ETV+ADV, 1

15、 LAM）,HBeAg阳性慢乙肝患者达到HBV DNA不可检测，但HBeAg仍为阳性,NA治疗至少一年（N=75）,继续NA治疗48周 （N=56，35 ETV, 19 ADV, 2 LAM）,每隔12周测量进行血清和病毒检测,非随机,两组基线特征无差别（包括性别，年龄，ALT 水平， HBsAg水平, HBeAg水平和 之前NA治疗的疗程等）,.,24,PEG-IFN+NA联合治疗组的HBeAg转换率显著高于NA单药组,.,25,48周PEG-IFN+NA联合治疗组HBsAg水平的下降高于NA单药组,P0.001,.,26,结 论,HBeAg阳性慢乙肝患者接受NA治疗获得病毒学应答后加入Pe

16、g-IFN治疗耐受性良好，并且可以提高HBeAg 转换率和HBsAg下降水平，这也许可以缩短这类人群的疗程。,.,27,优化策略：恩替卡韦治疗后未获得满意终点的慢乙肝患者使用聚乙二醇干扰素序贯治疗后可获得HBEAG转换 OPTIMIZED STRATEGY: SEQUENTIAL PEGYLATED INTERFERON -2A THERAPY IN ENTECAVIR-TREATED PATIENTS CHB WITHOUT SATISFACTORY END-POINT LED TO HBEAG SEROCONVERSION,X. Chen, X. Chen*, X. Ma, W. Chen

17、 Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, China. * EASL Abstract 741,.,28,背景和目的,为了研究恩替卡韦治疗后未获得满意终点的慢乙肝患者使用聚乙二醇干扰素序贯治疗后的疗效和安全性,.,29,试验设计,Peg-IFN 180g/周治疗48周（N=27）,ETV治疗至少96周（N=57）,继续ETV治疗48周（N=30）,随机，开放，对照试验,ETV治疗12周,随机1:1,入组患者： HBeAg阳性慢乙肝患者达到HBV DNA 500copies/mL 和

18、 HBeAg50PEIU/mL，但未发生HBeAg血清学转换,.,30,结 果,PEG-IFN a组的平均HBsAg水平治疗中一直在下降。 48 周的HBsAg水平显著低于ETV组(2866.02580.4) vs (4335.8 2650.0) IU/mL, P=0.027)。发生 HBeAg转换者的HBsAg下降显著高于未发生转换者 虽然48周时PEG-IFN a组11.1% 的患者发生了HBV DNA的复发 (500 copies/mL)，而ETV组没有发生，但两组的病毒学复发率无统计学差别。,.,31,48周PEG-IFN组和ETV组的HBeAg清除和转换率,HBeAg清除率,HBeAg转换率,P0.05,.,32,24周和48周PEG-IFN组和ETV组的HBsAg清除率,24周,48周,.,33,结 论,恩替卡韦治疗后未获得满意终点的HBeAg阳性慢乙肝患者使用聚乙二醇干扰素序贯治疗是获得持久免疫控制的合适选择。,