I 型超敏反应的速发相和迟发相.ppt

1、I 型超敏反应的速发相和迟发相,【定 义】 致敏机体再次接触相应变应原（抗原）后所发生的一种异常或病理性的免疫反应，主要表现为机体的生理功能紊乱或组织细胞损伤，又称变态反应或过敏反应。,【基本特点】,引起超敏反应的变应原种类繁多，这种反应具有免疫学反应的特异性和记忆性的特征，可涉及细胞和体液免疫的整个过程，但以某一种类型的反应为主。,【分 型】,常分为四型 I（速发型） II（细胞毒型） III（免疫复合物型） IV型（迟发型） 其中前三型均由体液免疫介导， 第IV型由细胞免疫介导。,【型超敏反应】,主要特点 发生快、消退快，多表现为可逆性的功能紊乱 参与的抗体为IgE和IgG4，参与的细胞为

2、肥大细胞、 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等 补体不直接参与其反应 有明显的个体差异和遗传倾向 可经血清被动转移,【型超敏反应的发生过程和机制】,致敏阶段 变应原初次进入机体后，刺激机体的B细胞产生特异性IgE/IgG4抗体，这些抗体与肥大/嗜碱性粒细胞表面的FcR结合，形成致敏的肥大/嗜碱性粒细胞，这种致敏状态可维持半年至数年。,发敏阶段 机体再次接触相同的变应原后，可迅速同结合在肥大/嗜碱性粒细胞表面FcR上的紧密相连的IgE/IgG4抗体形成“桥联”结合，使肥大/嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放出胞内的生物活性介质，引起过敏反应,Ag,IgE肥大细胞脱颗粒,组胺 白三烯 激肽 前列腺素D2 血小板活

3、化因子 嗜酸粒细胞趋化因子 IL- 4 IL-13 ,颗粒内预先存在的介质及其作用： 组胺：毛细血管扩张、通透性增强，平滑肌痉挛，腺体分泌增多，作用于神经末稍导致奇痒； 激肽酶原：促进血浆中的缓激肽和其它激肽类物质的转换和释放，导致平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增强，刺激痛觉神经产生疼痛； 嗜酸性粒细胞趋化因子：吸引嗜酸性粒细胞向局部聚集，对反应起负调节作用。,【生物活性介质及其生物学效应】,细胞内新合成的介质： 白三烯（SRS-A):由细胞膜磷脂代谢产物花生四烯酸衍生而成，可使 平滑肌强烈长久收缩、痉挛且不能被抗组胺药缓解； 前列腺素E(PGE2):也是花生四烯酸的代谢产物，使平滑肌收缩、

4、毛细 血管扩张，并调节组胺的释放（高浓度抑制、低浓度促进）； 血小板活化因子（PAF):花生四烯酸的代谢产物，可凝聚和活化血小 板而使之释放组胺、5-羟色胺等物质，使毛细血管扩张、通透性 增强。,【按作用分为三类】,趋化剂 包括中性粒细胞趋化因子（NCF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）、LTB4。作用是趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞，刺激细胞分泌PAF等介质；,炎性活化剂 包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶，这些炎性活化剂的作用是引起血管扩张、水肿以及组织损伤。,致敏剂 包括组胺、PGD2、 LTC4、LTD4， 还可以引起平滑肌痉挛。,早 期 释放组胺等引

5、起毛细血管扩张、通透性增高、平滑肌收缩、腺体分泌。 表现：皮肤红斑、丘疹、水肿、瘙痒、支气管哮喘、甚至休克。发生于抗原与IgE结合后2-3min，15min后达高峰。,晚 期 接触抗原6h后，损害处出现嗜酸、中性粒细胞，可持续12d或更长。嗜酸细胞释放LTs、PAF等，加重炎症。 表现：红斑、硬结、发热、瘙痒、烧灼感。,炎症类型 潜伏期 效应细胞 介质 应答机理 速发相 10min 肥大、嗜碱 组胺 血管、平滑 嗜酸 LTs 肌反应 迟发相 6h 嗜酸、中性 LTs、PAF 肥大细胞后期 嗜碱、肥大 PGD2、TNF- 介质和效应,I 型超敏反应的速发相和迟发相,荨麻疹(IgE) 10分钟(e

6、arly-phase reaction，EPR) 风团 824小时 ( 重现 ) (late-phase reaction，LPR),肥大细胞脱颗粒不仅引起典型的即刻超敏反应，而且亦可引起几小时后出现炎症反应，称为迟发相变态反应（late phase allergic reaction，LPR）。,荨麻疹（IgE） 肥大细胞激活、介质释放 介质趋化炎细胞浸润 炎症程度、持续时间取决于介质、炎细胞的类型和数量。,抗原 AD非皮损区,（无细胞浸润） 1/4h 风团 4h 硬结 （NC、EC浸润）,组织病理 血管扩张、通透性增强 腺体分泌增加 嗜酸粒细胞浸润,变应性鼻炎（IgE）,变应性鼻炎（IgE

7、）,EC浸润既是变态反应的一项重要的基本病理改变，又是变态反应的结果，并与介质细胞相互作用。,如多次反复发作 上皮增殖 粘膜肥厚 息肉样变 继发感染,变应性鼻炎（IgE）,急性肺水肿、肺不张、肺出血 支气管分泌 、粘膜下层水肿 支气管周围充血 支气管壁嗜酸粒细胞浸润,IgE介导的过敏反应死亡病例,肝、脾等脏器充血 脾脏嗜酸粒细胞增多,IgE介导的过敏反应死亡病例,LPR特征 EC浸润 启动 肥大细胞 调控 Th2细胞 持续 嗜酸粒细胞 （NC、MC、介质、酶类）,Ag+IgE,10min EPR 824h LPR,EPR,肥大 嗜碱粒,细胞,组胺 前列腺素 白三烯 趋化因子,血管 腺体,嗜酸粒

8、细胞浸润,LPR,嗜酸粒 细胞浸润,炎症介质 细胞因子,反应类型 发生率(%) 单纯速发相反应 35 单纯迟发相反应 25 双相反应 40,I型超敏反应速发相和迟发相反应的发生率,肥大细胞或嗜碱粒细胞 介质 ,IPR 15-20min 平滑肌收缩 小血管扩张、通透性增强 (红晕及风团) 低血压 腺体分泌亢进 瘙痒,LPR 2-8h 嗜酸、中性粒细胞浸润 纤维素样物质沉积 1-2d 单个核细胞(巨噬细胞，成纤维细胞)浸润 组织损伤,I型超敏反应速发相和迟发相反应的发展过程,I型超敏反应IPR和LPR的比较,IPR LPR 高峰时间 12.50.5min 5-12h或更久 持续时间 1.5 0.5

9、h 1至数天或更久 进程 快 慢 程度 较轻 较重 高反应性 +,IPR LPR 鼻症状 喷嚏 + + 鼻痒 + + 流涕 + + 鼻塞 + +,I型超敏反应IPR和LPR的比较,IPR LPR 哮喘 程度 不定 重 频度 不定 反复/持久 对肺功能的影响 小 经常，进行性 治疗 支气管扩张剂， 兴奋剂 皮质激素 并发症 少 常见,I型超敏反应IPR和LPR的比较,IPR LPR 荨麻疹 程度 不定 不定/范围大 病程 短 长而顽固 抗组胺治疗 有效 常无效,I型超敏反应IPR和LPR的比较,LPR启动因子肥大细胞,启 动,分布 皮肤、粘膜、小血管 IgE Fc受体 颗粒,肥大细胞,启 动,A

10、g + IgE,介质 肥大细胞 FCR1 ,IgE ,IgE IgE受体循环网络,Ag + 68h 肥大细胞 IgE,脱颗粒 IL-6,启 动,Ag + 肥大细胞缺陷小鼠 IgE,EPR 无水肿,LPR,水肿 EC,启 动,强的松 Ag+IgE 强的松 2h 4h 6 12h 肥大细胞脱颗粒 水肿 炎细胞浸润,启 动,强的松 LPR与 肥大细胞活化有关,EPR / LPR EPR / LPR + + + 2h 组胺 组胺 25h 组胺 组胺 VCAM-1 ,启 动,启 动,组胺,Th1C IL-2、IFN,Th2C IL-5,H2受体拮抗剂,LPR调控因子 Th 淋巴细胞,过敏性鼻炎,Ag ,

11、MHCII APC, Th2,IL-4 肥大细胞 IL-4、13 浆细胞 IL-5 嗜酸粒细胞,调 控,IL-4单抗鼠 LPR,耳水肿 嗜酸性细胞浸润,调 控,IL-5单抗鼠 LPR,耳水肿 嗜酸性细胞浸润,调 控,信号转导和转录激活因子6(STAT6),STAT6(-/-)小鼠 (IL3、4、13),EPR+(组胺) LPR,调 控,BALB/C鼠,卵白蛋白卵白蛋白耳,抗卵蛋白卵白蛋白耳 | EPR IgE单抗,EPRLPR IL-4 IFN- ,LPR需要同时满足 两个条件,IgE CD4+TC,调 控,鼻,分泌物 粘膜,IL-1 ,Th 浆细胞,LK IgE,LPR,调 控,可溶性IL-

12、1受体 IL-1受体拮抗剂,LPR ,调 控,鼻症状改善,调 控,LPR结膜炎症,敲除IL-12基因鼠 IL-12抗体 重组IL-12 +,LPR持续因子 嗜酸粒细胞,吞噬肥大细胞颗粒 组胺酶 芳香硫酸酯酶 磷酸酯酶D,EC,灭活,组胺 白三烯 血小板活化因子,持 续,白三烯 血小板活化因子 上皮毒性物质 碱性蛋白 阳离子蛋白 神经毒素,EC,LPR ,持续,持 续,Ag (皮内),NC（1h）,EC,聚集（1h） 高峰（6h）,阳离子蛋白 EG2+EC E选择素（1h）NC VCAM-1（6h）,早期 NC EC 螨Ag 犬皮 LPR 晚期 DC TC,持 续,凝血酶 血小板EC趋化物质脱颗

13、粒 （RANTES）,持 续,eotaxin EC趋化,炎症因子 多种酶类,LPR持续,持 续,AD血清 皮片 抗原,上清,组胺 NCA LTB4,抗原 皮窗 ,组胺 LTB4,A D,在I型变态反应中人皮肤有LTB4释放 LTB4释放参与了AD皮损的细胞反应,瘙痒,组胺,EOP,体液 因子,SHT,物质 代谢,白三烯前列腺素 花生四烯酸,磷脂酶,环氧合酶,血管活性物质,5-脂氧合酶,白细胞激活,平滑肌收缩,膜磷脂,花生四烯酸,前列腺素,LTC4、D4、E4,LTB4,LTA,花生四烯酸,5 - 脂氧合酶,白三烯 A4、B4、C4、D4、E4 LTB4 中性嗜酸粒细胞、单核细胞 LTC4 单核

14、、巨噬、肥大、嗜酸粒细胞,LTB4 瘙痒,小鼠,3 min 显效 10min 高峰 30min 持续,LTB4 瘙痒 辣椒辣素 DA5018 (0.075%) (0.10.3%),小鼠,LTB4（瘙痒）,降解,脂肪醛脱氢酶 ,Sjogren-Larsson 综合征 (红皮病样鱼鳞病、痉挛性两侧瘫),5-脂氧合酶抑制剂可缓解患者的瘙痒,花生四烯酸,5 - 脂氧合酶,咪唑斯汀抑制5-脂氧合酶活性的在体研究,傅萌 刘玉峰 第四军医大学西京医院全军皮肤性病中心,白三烯是荨麻疹、 AD等过敏性疾 病中重要的介质,研究背景,研究背景,研究背景,LTB4作为中性粒细胞的趋化因子，可以促进 中性粒细胞粘附于血

15、管内皮并外渗于组织间隙 LTC4、LTD4可以使血管通透性增加，导致组织水肿 人类真皮内的 LTC4、LTD4及LTE4可引起皮肤潮红及风团反应,一些抗组胺药具有其他的抗过敏活性 拮抗H1受体作用并非第二代抗组胺药治疗过敏性疾病的 全部作用机制 咪唑斯汀抑制5-脂氧合酶，减少白三烯生成,新近研究发现,研究背景,抗炎实验方法,动物性结肠炎 （三硝基苯磺酸，TNBS） 鼠耳肿胀法 大白鼠足爪肿胀法 皮腔技术 点刺试验,中性白细胞 （渗出液） A23187 待测药物 白三烯生成量,研究背景,在体实验表明,咪唑斯汀可以抑制TNBS诱导的动物性结肠炎 导致的肠道损伤及内脏疼痛 Goldhill J, e

16、t al. Effect of mizolastine on visceral sensory afferent sensitivity and inflammation during experimental colitis. Arzneimittelforschung. 1998 Feb;48(2):179-84,咪唑斯汀对钙离子刺激剂A23187诱导大鼠腹腔外渗 细胞LTC4的产生具有显著的抑制作用 在第二代抗组胺药中，咪唑斯汀对豚鼠肠道多型核白细 胞14C标记的花生四烯酸的代谢具有最强的抑制作用,体外实验表明,研究背景,证实咪唑斯汀体内的抗炎活性 探讨咪唑斯汀抗炎活性的产生机制 为临床

17、过敏性疾病的治疗提供实验依据,研究目的,实验设计,选用花生四烯酸（AA）注射诱导大鼠鼠爪水肿动物模型,AA,鼠爪,产生大量白三烯 持续的炎症反应 该模型在国外已经应用于筛选抑制5-脂氧合酶活性的药物,材料及试剂,动物： 雄性SD大鼠（150220g）48只。购自第四军医大学动 物实验中心。试验前24小时禁食。 药物及试剂： 咪唑斯汀原料药由杨森公司提供（Lot220082）、氯雷他定、西替利嗪原料药购于温岭市通达精细化学品厂，齐留通购于北京丰德化工产品技术开发有限公司，地塞米松购于本校西京医院。花生四烯酸购自Sigma公司（A3925）,实验方法,大鼠随机 分为6 组 （n=8） 灌胃给药,给

18、药剂量 咪唑斯汀 氯雷他定 0.3mg/kg 西替利嗪 齐留通 3mg/kg 地塞米松 0.06mg/kg 空白对照 1聚山梨醇酯80 溶液,灌胃给药1 h后 左后爪皮下注射 AA（0.3，v/v） 0.1ml 右后爪皮下注射 碳酸盐缓冲液 0.1ml,大鼠鼠爪水肿模型的建立,炎症反应的评估,炎症反应的强度 以足爪肿胀的厚 度作为评估指标,炎症反应的评估,足爪肿胀厚度 注射AA鼠爪厚度注射碳酸盐缓冲液鼠爪厚度 抑制率 (对照组鼠爪肿胀厚度给药组鼠爪肿胀厚度)对照组鼠爪厚度100,统计学分析,试验数据采用SPSS软件进行统计学分析 方差分析和LSD检验用来比较试验组和对照组的差异 双侧P0.05被认为有统计学意义,实验结果,花生四烯酸诱导的炎症反应,大鼠鼠爪皮下注射AA（0.3，v/v）可诱导强烈、 持续的鼠爪水肿，鼠爪足跖皮肤发紫 该炎症反应在2 h到达顶峰，鼠爪厚度增加为 0.4570.031 cm 注射后水肿在观察的4 h内保持稳定,实验结果,侧面,正面,注射前,注射后2 h,注射前,注射后2 h,实验结果,注射后1 h,注射后2 h,注射后3 h,注射后4 h,注射后1 h,注射后2 h,注射后3 h,注射后4 h,