计算机辅助药物设计ppt课件

1、1 .计算机药引子物设计(CADD )、一、概括计算机功能的进化：计算拟合、仿真、绘画、记忆、检索、统计、管理、自动控制药学专业各领域渗透于计算机的应用计算机技术和新药研发过程2 .结构效应关系定量效应关系和三次元定量效应关系计算机处理、生物大分子和药物分子模型计算机药引子物设计技术与药物设计过程表明计算机药引子物设计相结合，是药物设计发展的重要分支。 以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子图形虚拟仿真技术，根据积累的大量结构和功能资料，设计具有一定药效作用的新分子。 是实现合理药物设计的技术手段。 实践操作是计算化学和分子模拟。 4、分类、直接设计法：根据接纳体三次元结构进行药物设计。

2、主要策略：配化学基对接，三维数据库搜索，从头设计间接设计法：在计算机鼎力相助下，确定药效化学基，并根据药效化学基特征设计新的活性分子。 5、2、药效作用的基本理论、药物的生物效应是药物分子与生物大分子之间的反应和相互作用的结果。 药物结构、化学反应性、分子构型、立体化学构型、功能化学基构型、电子分布等改变对生物效应产生决定性影响，探讨药物生物高分子相互作用的基本原理是药物设计的最重要基础. 6、1 .接纳体学说和药物接纳体相互作用的方式与本质、接纳体(receptor ) :生物胞质膜上或细胞球内的特异性高分子或高分子复合物，与具有高度选择性的化合物结合，产生特定的生物效应。 例如，蛋白质、酶

3、催化剂、核酸、络离子通道、多糖体、抗原、脂质等。 作用方式：占领学说(基础是化学平衡)药物的作用强度与接纳体被药物分子占领的数量成正比。 定性接纳体概念-定量科学是1 .拮抗剂和激动剂的相反生物效果2 .部分激动剂达不到最大生物效果，8，亲和力和内在活性学说形成复合物，使接纳体产生内在活性。 兴奋剂； 部分兴奋剂； 拮抗药对占领学说的补充和修改不能解释为，激动剂、拮抗药和接纳体结合产生相反效果(分子水平)的铰接学说接纳体由专一性和非专一性两部分组成。 激动剂、拮抗药均可与特异部位结合，具有可逆性。 但是，拮抗药与非特异性部位结合，结合力强。 加入过量的激动剂也无法去除拮抗药，9，说明速度说生物

4、效应与单位时间内药物分子和接纳体结合的总数成正比。 分子水平上结构相似的药物不能说明有激动剂和拮抗药。 e .诱导适合说是与基质的相互作用，具有柔软性和可塑性的酶活力的中心根据基质诱导构象变化，产生了互补的结合。 当1.0、f .大分子微扰说药物与生物大分子相互作用时，药物对生物大分子构象产生了微扰作用，可使两者具有较好的互补性及适应性。 g .二态模型的占领活性化学说没有被药物占领的接纳体，非活性化r和活性化R*这两种状态是动态平衡的。 激动剂对活化接纳体具有高亲和力，使平衡向R*方向移动的拮抗药对非活化状态接纳体亲和力强，平衡向r方向移动。 1.1、2 .药物接纳体的相互作用及其立体因素的

5、影响，1 )药物接纳体的相互作用药物与接纳体分子特异性结合的基础是分子识别。 分子认识的基本要素有很多种。 生物效应的源动力是药物接纳体的相互作用药物接纳体的相互作用力分为化学键和分子间引力。1.2、1.3、1.4、2 ) .立体作用药物接纳体的相互作用一般由非共价键的弱耦合形成，但由于立体形状在空间上是一致的，所以相互作用往往很强，这一现象在药物接纳体的相互作用和生物活性方面非常重要。 构型异构、构象异构影响药效学和药物代谢动力学性质。 1.5、1.6、1.7、3 .药物化学结构与生物活性的关系(SAR )、结构效应的关系：药物化学结构与大姨妈活性的关系。 目的：获得药物的大姨妈活性及其结构

6、依赖规律，认识和解析药物的作用方式和作用机制，预测某化合物的生物活性。 根据1.8、接纳体分子的组成、性质和空间结构，研究药物的结构效应关系可以间接地了解药物的作用机制。 研究内容：药效、药代动力学及毒性的构效关系。 药物的药效化学基、药物动态化学基和毒性化学基能高效、低毒性、安全、1.9、1 )能对药效团分子结构产生活性和毒性的特定化学基。2.0、药效团一般分为两类：一类是具有相同药理作用的类似物。 另一种是化学结构完全不同的分子，但以相同的接纳体和相同的反应历程结合，产生相同的药理作用。 例如：雌二醇、己烯雌酚、金丝雀异黄烷酮、2.1、2.2、2.3、许多药物表现活性所需的药效团复杂，可以

7、称作结构片断和亚结构。 两者的区别只是所含的原子和化学基的数量。 2.4、药效团认为，接纳体选择的不是配体分子的化学结构本身，而是与接纳体相互作用的配体的理化性质，即分子中官能化学基的静电、疏水和大小等性质和官能化学基的三度空间排列，为药物设计提供了较大的想象空间。 药物动力学团本身没有显着的生物活性，仅决定药物的药物代谢动力学性质，影响药物吸收、分布、代谢、排泄的化学基和亚单位； 药物代谢动力学性质是药效作用中重要的环节。 新药在临床研究中，约有三分之一因药物代谢动力学性质欠佳而被淘汰。 模拟自然段中存在的物质(氨基酸、磷酸化学基、糖基化学基)又称运载体(改变体内传输、定位作用)，2.6、(

8、1)天然氨基酸、L-氨基酸和二肽在体内被主动传输。 2.7、(2) .磷酸化学基、磷酸化学基是构成核酸的成分之一。 药物分子中含有磷酸和膦酸化学基有助于向细胞球内的转移。 2.8、(3) .糖基、糖分子是储存和携带信息的运载体，在分子识别和细胞球之间的信息交换有着重要的作用。 糖分子的导入经常提高选择性，容易渗透到细胞球内。 例如：拉莫他汀类药物、2.9、(4) .胆酸类、肝细胞含胆酸类系统，对胆酸类有较强的亲和力。 药物与胆酸类结合后，具有肝细胞的靶向特征。 改变药代动力学的方法，a .改变亲油性。 /增加烷基链的长度，提高分子整体的亲油性。 b .改变电气性。 /在苯环的残奥位上引入氟原子

9、，降低苯环在体内代谢和羟基化学基化的速度和程度。 c .改变立体性。 /为了保护代谢敏感、易受攻击的化学基，导入体积大的化学基。 药动团和药效团相互影响，不能分割孤立处理，3.1，3 ) .毒性化学基，发生的生物活性为毒性效应的药效团称为毒性化学基。 毒性化学基经常存在于抗病原体和抗肿瘤药中，毒性选择性越好，药物越安全。 其他种类的药物必须有毒性化学基，或者避免在体内代谢生成毒性化学基。 3.2、毒性化学基一般具有亲电性。 主要有生成环氧化合物和碳正络离子的化学基。 例如含有芳基化学基、甲烯基化学基、炔基化学基、环丙基化学基、杂原子类似物。 N-氧化物、N-羟胺、胺类及在体内可转化为胺的化合物

10、。 烷基硫酸酯类化合物、磺酸酯类化合物和卤代硫醚类。 内酯类和醌类。 能生成阳碳络离子和自由基的含卤素烷烃、含卤素芳香烃、含卤素硝基芳香烃。 已知有诱导细胞球分化的药物，影响胚胎的正常发育，引起胎儿畸形的毒性反应。例如治疗皮肤病和癌化学预防的维生素酸。 药效构象(pharmacophoric conformation )根据构象或分子中的单键旋转，形成了空间构象不同的各种立体图，药物分子和接纳体结合时的构象称为药效构象。 药效构象不一定是能量最低的优势构象。 药物分子的基本结构虽然不同，但在相同的作用机制下产生相同的药理和毒性效应，是因为有共同的药效构象，即构象等效性。 3.6、例如钙元素络离

11、子通道拮抗剂硝苯吡啶、苯环邻接取代化学基的位置阻力效应使苯环与二氢吡啶环垂直构象。 3.7、维甲酸等构象，维甲酸类诱导的细胞球分化作用是，分子的一端为疏水性部分，且分子的另一端为极性化学基的疏水性部分和极性化学基由共轭多烯结合，分布整体为共轭类、3.8、3.9、4 .定量的结构效应关系(QSAR ) 应满足的定量构效关系：研究了一组化合物的生物活性及其与结构特征的相互关系，结构特征用理化残奥表、分子拓扑分析残奥表、量子化学指数和(或)结构东鳞西爪指数表示，用数理统计方法进行数据回归预测，用数学模型表达和归纳了定量规律。 关于线性自由能的方法，Hansch-藤田分析法。 其基本依据是药物在体内的

12、作用和与接纳体的相互作用是药物分子和生物大分子之间的物理化学作用。 药物从给药部位到达作用部位需要通过一些生物膜，即一定数量的脂水界面，所以药物的运行过程与药物的脂水分配系数有关，药物到达作用部位表面的浓度很低，必然影响生物活性的强弱。 在作用部位，药物分子通过共价键、络离子键、络离子偶极键、氢键、疏水力、电荷传递复合体、螯合作用、范德瓦尔斯力等与接纳体相互作用，产生生物活性。 这些个的作用与药物分子的化学结构、电学效果和空间效应等残奥仪有关。 4.1、Log1/C=-k12k2 k3 k4Es ks，c是化合物产生指定生物效果的物质浓度，Es分别是疏水性残奥仪，电子效果残奥仪和立体残奥仪k1

13、、k2、k3和k4是代表各因子贡献大小的系数，即权重，与化合物和测定条件有关4.2、理化残奥计的意义、疏水残奥仪取代化学基的疏水常数、氢原子值为零，正值表示该取代化学基比氢亲油性强，负值表示亲水性强。 电残奥表的正值表示吸电子化学基，负值表示吸电子化学基。 立体残奥仪表Es的氢的Es值为零，化学基越大，Es值越为负。 4.3，2).FreeWilson模型不需要Hansch法的理化残奥计，仅结合药物的化学结构。 该模型假定分子的活性是母体化合物和取代化学基活性的贡献之和，在其他位置取代化学基是否被转换无关。 常用于同源化合物的设计。 但是，结构残奥仪没有物理意义，很难指导新化合物的设计，受到限

14、制。 4.4、3 ) .分子连通度法利用拓扑分析原理描述了反映化合物支链程度的支链指数与化合物某些性质之间的线性关系。 4 ) .模式识别法(图像识别)是使用统计方法、数值计算、意思决策论和几何图形分析等手段，识别样本的性质、行为和归属进行分类。 5 ) .人工神经网络的方法是数学抽象的记述，是模拟人脑的信息处理系统。 4.5、5 .三次元定量构效关系(3DQSAR )、3DQSAR的研究方法为了研究三次元定量构效关系，必须通过计算机进行。 3DQSAR实际上是一种QSAR与计算机化学和计算机分子图学相结合的研究方法，研究药物与接纳体之间的相互作用，估计接纳体图谱，建立药物结构活性关系式，进行

15、药物设计的有势力工具。 4.6、3DQSAR的评价，3DQSAR从微观、即分子和原子水平上揭示了药物分子与接纳体相互作用的空间特征和空间耦合的理化性质。2DQSAR是从药效学(包括药物代谢动力学)的宏命令作用考察构效关系，预测同源物质的生物活性，优化设计的工具。 2DQSAR最多可以处理200个化合物的大量数据群，而3DQSAR目前无法处理。 关于4.7、3、理论计算、技术和设备，1 .理论计算基础量子化学、分子力学、分子动力学、4.8、2 .重要技术，1).X-射线结晶学x射线结晶学是用x射线衍射晶体结构的实验方法。 通过分析衍射点的排列方式和测量间距的大小，推测晶体结构中分子的排列方式和重

16、复周期的大小，通过测量衍射点的强度，计算单位晶格中各原子的空间坐标，测量分子整体的结构和晶体结构。 4.9、晶体结构测定理论的发展与测定、计算方法的计算机化，使生物科学等学科真正进入分子水平，对计算机辅助三次元药物分子设计起着重要作用。 蛋白质结晶学除了得到蛋白质结晶以外，还得到蛋白质配体复合体的结晶。 通过共晶和晶体浸润技术，x射线结晶学可以测定配体接纳体复合物的晶体结构如酶催化剂和酶催化剂阻化剂的复合物，从而知道药物与接纳体相互作用的三次元模型，为药物设计提供详细可靠的论据。 用核磁共振技术、x射线结晶学测定的是结晶状态下的优势构象，没有反映生物条件下体液中分子的状态。 生物核磁共振技术(

17、BioNMR )可以测定溶液中分子结构的优势结构及其动力学性质，得到的三次元结构信息代表生物环境下的分子，也可以研究生物大分子内部动力学特征。 5.1、缺点是被测分子的相对分子质量一般不超过2万。 二次元核磁共振(二维NMR )技术的发展提高了检测结果提供的分子结构信息的质量和数量。 近年来出现的三次元核磁共振技术不仅可以进一步提高信号的极限分辨率，而且可以解析二次元核磁共振不能解决的结构问题。 5.2、NMR给出的结构信息主要是：确定质子的归属，推导出结构式。 更先进的二维NMR技术(例如二维相关谱COSY/维NOE谱、NOESY以及COSY-NOESY联用等)可以提供所使用的氨基酸残馀化学

18、基特定质子的归属。 从NOE相位差和耦合常数进一步确定核间距离和二面角约束，得到立体化学信息。 通过氢键约束赋予分子内和分子间的氢键信息。 利用现代计算机分子格拉夫技术和相关软件，通过动力学仿真和能量优化进行构象分析，得到了合理的构象模型。 5.3、3 ) .其他结构分子生物学测定技术，膜蛋白在低温下形成二次元晶体，在低温电子显微镜技术下测定二次元晶体结构。 此方法的优点为，所需样本量极少，极限分辨率良好，在二次元方向上通常为0.6 nm-3.0.4 nm，且作为第二三次元的深度仅为0.51nm。 扫描隧道显微镜能够实时观察各个原子在物质的表面实质上具有三次元的表面构造和与表面电子的行为相关的物理化学性质。 5.4、4 ) .计算机分子模型技术能够利用计算机格拉夫学在计算机屏幕上建构分子的三次元化学模型，能够基于这些个图像的分子模式直观地研究分子特性与分子键的相互作用。 利用这种计算机图形学技术进行分子模拟的技术被称为计算机分子模型技术。 5.5、计算机模型的表示方式有：文明棍模型的文明棍型模型的文明棍模型的网格填充模型的实体填充模型(也称为CPK模型)、5.6、 总结计算机