NMO谱系疾病诊断进展.ppt

1、NMO谱系病诊断进展，河北医科大学第二医院神经科王东，概述，视神经炎(neuromyelitis optica，NMO)是中枢神经系统特发性炎症性脱髓鞘和坏死病。1894年，Devic首次将单向病的NMO称为Devic病。NMO在中国、日本等亚洲人口的CNS炎症性脱髓鞘疾病中较多，而在欧美西方人口中较少。简述了2004年Lennon在NMO患者血清中检测到的特定抗体“NMO-IgG”。2005年，Lennon使用免疫荧光组织化学技术在NMO-IgG特定目标-血脑屏障的星形胶质细胞的足突中发现了AQP-4(AQP-4)，通知NMO是CNS自身免疫离子通道疾病。NMO-IgG是AQP-4抗体。概述

2、、2006 Wingerchuk等提出了NMO的诊断标准。2007 Wingerchuk等提出NMO血统疾病NMOSDs。NMO是体液免疫为主，细胞免疫为辅助的CNS炎症性脱髓鞘病。NMO在免疫机制、病理变化、林爽和视频变化、治疗和预后等方面与MS有差异，是与MS不同的单独疾病组织。NMO的免疫病理学机制，一系列研究表明，AQP4抗体参与了NMO的发病机制，可以预测NMO患者的复发和结果。AQP4抗体对NMO的敏感性和特异性高，脑损伤严重或脊髓损伤段长的患者血清中AQP4抗体效价高，表明该抗体效价具有相当的林爽和免疫学意义。NMO作为免疫病理机制，NMO患者视神经病变的主要病理表现为髓鞘丧失和

3、炎性细胞浸润。NMO是位于脊髓中央的典型免疫病理学机制，具有膨胀和软化、广泛的脱髓鞘、空洞和坏死、轴突损伤。病变内血管周围可能有免疫球蛋白沉积和嗜酸细胞，中性粒细胞浸润。病变内血管壁增厚，纤维化，透明等变化，还有血管增生。2006 NMO诊断标准，NMO诊断在2006 Wingerchuk修订的NMO诊断标准： (1)必要条件：视神经炎，急性骨髓炎。(2)支持条件：脊髓异常病变3椎体段；颅骨MRI不符合MS诊断标准。血清NMO-IgG阳性。具备所有必要条件和支持条件，可诊断NMO。该诊断标准在以视神经和脊髓侵犯为表现的CNS脱髓鞘疾病中，NMO的敏感度为99%，特异性为90%。2007 NMO

4、血统的疾病，Wingerchuk等提出了NMO光谱疾病(NMO spectrum disorders)的概念，该疾病谱如下：1)NMO(2006)；(2)NMO限制形态：原发性单发作或复发纵向伸缩性脊髓炎(脊髓MRI病变长度3脊椎)b复发或双侧并发视神经炎；3)亚洲视神经脊髓多发性硬化；2007 NMO血统疾病，4)全身性自身免疫病的视神经炎或纵向伸缩性骨髓炎；明确诊断的全身性人免疫疾病或抗核抗体(ANA)阳性等有血管炎血清证据的孤立性视神经炎或孤立性骨髓炎，应归于NMO血统疾病。2007 NMO血统的疾病，5)视神经炎或脊髓炎，伴有NMO的特征性脑病变(丘脑、脑容量、脑室旁或脑干)。旁观者膜

5、周围富含AQP4，从免疫病理学的角度遵守NMO，其部位在NMO中有特征地发现，因此伴随此类病变的视神经炎将归于NMO血统疾病。NMO血统疾病诊断标准2015年国际协议，NMO诊断国际专家组修订了NMOSD诊断标准，2015年NMOSD诊断标准的国际协议。诊断标准取消NMO的单独定义，并将NMO包含在NMOSD中。同时，根据AQP4抗体表达状态，分为AQP4抗体阳性和AQP4抗体阴性NMOSD。AQP4抗体阳性NMOSD的诊断需要6个核心症状之一。NMOSD的诊断(AQP4抗体为阴性或无法执行AQP4抗体检查)应该更严格，并有特征性MRI的迹象。、NMOSD林爽或视频“红旗征”，(1)林爽“红旗

6、征”:进行性林爽经过(与癫痫发作无关的神经系统症状恶化更有可能是MS)；非典型癫痫发作(不到4小时考虑脊髓缺血或梗死；如果持续恶化4周以上，就要考虑结节病或肿瘤性疾病。不完全横贯性脊髓炎，尤其是脊髓炎，没有LETM出现(考虑到MS是可能的)。脑脊液髁上克隆带阳性(20%为NMO，80%为MS)；目前的林爽、实验室和影像检查明确或支持对肿瘤、结节病、慢性感染(如HIV、梅毒等)、水肿综合征的诊断。(2)影像“红旗征”:颅骨MRI显示出与道森指、颞叶相邻侧脑室病变、皮质下病变(包括大脑皮质u纤维)、皮质病变等MS相同的特征；或其他疾病的特征，如持续(3个月)强化病变。脊髓MI显示3个脊椎段以下，病

7、变偏心分布，弥散性不清楚病变(MS可能)。NMOSD和自身免疫疾病，研究结果显示，肖格综合征，系统性红斑狼疮，重症工作力症等一些系统自身免疫疾病可能与AQP4抗体阳性NMOSD同时存在。目前认为，干燥综合征、系统性红斑狼疮等全身性疾病者在免疫疾病者中中枢神经系统的症状、体征不是血管炎引起的并发症，而是NMOSD共病的可能性较高。自身免疫性疾病的存在进一步支持NMOSD的诊断。有抗体语音NMOSD，但有以下几种可能：1.实际上不是由AQP4-IgG抗体引起的，自然真的是阴性，有时会发现其他抗体。2.虽然有事实，但免疫抑制剂或血浆置换后，抗体效价下降到无法测量的程度。下次复发治疗前确认为阳性。3.

8、第一次发作，滴值低时，未能测量，复发时再滴值高时呈阳性。4.个别情况下血清是阴性，但脑脊液是阳性的，此时确认脑脊液有助于提高敏感度。新诊断标准的含义，NMO诊断国际专家组提出了新的NMOSD诊断标准，这将更早、更精确地诊断NMOSD。具有重要意义的： (1) AQP4抗体阳性及部分抗体阴性的NMOSD患者可以诊断第一次发作，早期应用免疫抑制剂，可以预防发作。(2)早期特异性识别NMOSD和MS，引导治疗选择。-预防MS复发的药物，如干扰素、其biz一元、芬高模式等，会使NMO恶化；(3)应用综合诊断标准进行更广泛、更可比较的力学研究；(4) AQP4抗体阴性的NMOSD患者作为异类群体，应用新

9、的诊断标准进行深入研究，了解AQP4抗体阴性NMOSD的林爽、视频和实验室特性，判断AQP4抗体的阳性转换频率，发现新的抗体，甚至将来可能出现新的疾病诊断类型，这一点非常重要。实验室检查、脑脊液检查1 NMO患者的大部分急性期CSF检查异常白细胞数增加，少数以5006/l以上中性粒细胞为主，甚至嗜酸性细胞也可见；2 NMO患者的CSF未望远带阳性率(20%)大大低于MS患者(西方约85%)。3 NMO患者脑脊液IgG指数正常，而MS患者经常增加。实验室检查，血清检查1血清AQP4抗体对NMO的敏感度为54-91%，特定90%，是确认NMO和MS的当前标准之一。2 NMO急性期血清glial f

10、ibrothermal protein(GFAP)大幅增加，而MS急性期大部分正常。3血清可以检测一种或多种自身免疫抗体，如ana、抗dsDNA、抗centre抗体(ACA)、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。50%的患者至少有上述抗体阳性之一。实验室检查、实验室检查、电生理检查VEP变化主要是P100潜伏期延长和波形失踪，是视神经脱水超性最敏感的指标。一些忽视力患者也能看到P100延长。NMO的免疫治疗，NMO的免疫治疗分为急性疾病治疗和缓解期治疗两个阶段。急性期治疗的目的是通过抑制急性炎症反应的过程实现患者的功能恢复。能够最大限度地减少永久性组织损伤，缓解神经障碍的早期有效结构治

11、疗很重要。糖皮质激素冲击疗法和血浆置换疗法(PLEX)是急性期最常用的治疗方法。两种治疗方法效果快，效果强。目前急性期建议1000 mg/d静脉输液3-5 d。口服激素初始容量为1 mg/(kgd)，一般从6个月减少到10-20 mg/d。部分NMO患者具有激素依赖性，在减少过程中容易复发，因此减少过程缓慢、激素耐受、易复发的患者可以维持治疗，并逐渐减少，直到状态稳定。建议5 d使用后甲基强的松龙不能正常工作，尤其是急性重症NMO患者，因侵犯颈髓而可能导致呼吸衰竭，应尽快考虑换血浆。在NMO急性期，如果激素治疗无效，没有血浆交换条件，可以对静脉应用免疫球蛋白治疗。免疫球蛋白安全性好，副作用小，

12、目前剂量为0.4 g/(kgd)静脉冲击治疗5 d，建议每月1次，每次0.4 g/(kgd)静脉注射5 d。环磷酰胺可以在其他药物治疗效果不好的时候使用。环丙烯酰胺还用大剂量激素、静脉免疫球蛋白治疗疗效不好的患者。目前建议采用7-25毫克/千克的使用方法，每月1次，连续6个月静脉输液。长期使用大剂量环磷酰胺可能导致脑萎缩，其发生机制尚不明确。准备怀孕、怀孕、哺乳的女性不建议采用环磷酰胺治疗。缓解期治疗的目标是保持疾病的缓解状态，防止复发。大部分NMO患者的复发缓解型，第一年约60%的患者复发，年内复发率为95%。患者的神经功能障碍根据疾病复发的频率和严重程度累积。在结束冲击治疗后，口服低剂量激素或低剂量激素与阿扎他平裴珉姬治疗并行，可以预防或延迟复发。azathioprine可以从50mg/d或更小的容量开始逐渐添加容量，目标容量为2-3mg/kg/d(约200-300mg/d)，在进行methylpreme冲击治疗后立即可用。剂量低于2mg/kg/d可能对疾病活动的影响有限。病情减轻后，可以维持数年的最低有效剂量。对Azathioprine没有抵抗力的患者可以选择甲氨蝶