丙肝诊治规范

1、慢性丙型细小病毒性肝炎，杏林苑杨冬2018.08.28，丙型肝炎主要是经由血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV )慢性感染可引起肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展成肝硬化和肝细胞癌(HCC )，严重危害患者健康和生命，社会、主要内容是1c型肝炎的流行病学2c型肝炎预防的病原学4c型肝炎的自然史5c型肝炎的发病机制6c型肝炎的检查诊断方法7c型肝炎的临床诊断8治疗目标和抗细小病毒治疗适应证9的监测与随访，c型肝炎的流行病学、c型肝炎呈世界性流行，性别、年龄、人种、民族的人群对HCV有易感性由于HCV感染具有隐匿性，大多数感染者不知道HCV感染，所以全球确切的慢性丙型肝炎的发病率尚不清楚。

2、各地抗HCV阳性率有一定差异，男女之间无明显差异。 HCV lb和2a基因型在我国很常见。 HCV主要通过血液传播，主要通过(1)输血和血液制品、单采血浆输血细胞球传播。 (2)通过破损的皮肤和粘膜进行传播。 这是目前最重要的传播方式。 包括非一次性物品注射器和针头的使用、未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等。 可引起皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关：剃须刀的共用、牙刷的共用、纹身和耳洞等也是HCV潜在的经血传播方式。 与HCV感染者性接触，多种性钟点工者感染HCV的危险性很高。丙型肝炎的流行病学、云同步伴有其他性传播疾病者，特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV )

3、者，感染HCV的危险性很高。 抗HCV阳性的母亲感染HCV的危险性约为2%。 母亲分娩时如果是HCV RNA阳性，感染的危险性达到4%7%并发HIV感染的话，感染的危险性会增加到20%。 HCV细小病毒的高载货量可能增加传播的危险性。 亲吻、拥抱、打喷嚏、咳嗽、食物、饮水、餐具和水杯的共用、皮肤破损和其他无血液暴露的接触不会传染HCV。 丙型肝炎的预防，目前没有有效的预防丙型肝炎疫苗。 丙型肝炎的预防主要采取以下措施。 (一)严格筛选献血者严格执行中华人民共和国献血法，推进无偿献血。 通过测定血清抗HCV、丙氨酸转氨酶(ALT )与HCV RNA，严格筛选献血者。 (二)通过皮肤和黏膜推进安全

4、注射和标准预防，严格执行医院感染控制规范和消毒技术规范，使用一次性物品注射器。 牙科器械、内窥镜等医用器具必须严格消毒。 医疗从业者在接触患者血液和体液时必须戴手套。 对静脉瘾君子进行心理咨询和安全教育，劝告戒毒。 不要共用剃刀和牙具，理发用具、穿刺和刺青等用具要严格消毒。预防丙型肝炎；(3)预防性接触传播男女同性和多性钟点工者应定期检查、加强管理。 建议HCV感染者使用避孕套。 应该对青少年进行正确的性教育。 (四)母婴传播预防HCV RNA阳性孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘完全性，减少新生儿暴露于母血的机会。 (5)高危人群的筛选是根据中华人民共和国卫生行业标准的丙肝筛

5、选和管理化学基，进行丙肝高危人群的筛选和管理。 丙型肝炎的病原学，HCV属于黄细小病毒科(flaviviridae )肝炎细小病毒属(hepacivirus genus )，其染色体组为单株正链RNA，约由9.6x103核苷酸组成。 HCV基因容易变异，目前至少分为6个基因型和多个子型，按照国际通用的方法，用阿拉伯数字表示HCV基因型，用小写字母表示基因型(例如1a、2b、3c等)。 HCV基因型与干扰素的治疗应答有关，可能对NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA存在基因型专一性。 HCV是对一般化学消毒剂敏感的100 5min或者60 10h，高压蒸汽和甲醛熏蒸等可以使HCV灭活。丙型肝炎

6、的自然史暴露于HCV1 3周后，在外周血检测出了HCV RNA9。 急性HCV感染者出现临床症状时，50p%的抗HCV阳性，3个月后约90%的患者抗HCV阳转。 约50%的急性HCV感染者能自发清除细小病毒，多发生在症状出现后12周以内。 持续6个月的细小病毒血症未清除者为慢性感染，丙型肝炎的慢性化率为55%- 85%。 无论是否清除细小病毒，抗HCV长期存在。 丙型肝炎的自然史、HCV相关HCC的发生率在感染30年后为13%，主要见于肝硬化和进展期肝纤维化患者，发展为肝硬化后HCC的年发生率为24%。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。 肝硬化发生代偿失调年发生率为3%4%。 发生

7、肝硬化时，十年成活率约为80%，失去代价时，十年成活率只有25%。 HCC诊断后第1年，死亡可能性为33%。 丙型肝炎的发病机制、丙型肝炎肝损伤的主要原因是HCV感染后发生的免疫学反应，其中细胞球毒性t淋巴细胞(CTL )起着重要作用。 CTL从其表面t细胞球接纳体中识别靶细胞的MHC 1类分子和细小病毒多肽复合物，杀伤细小病毒感染的靶细胞，引起肝脏病变。 丙型肝炎慢性化的反应历程尚不清楚，认为是宿主免疫、遗传易感性和细小病毒的共同作用的结果。 HCV可以破坏固有免疫应答，其复制能力超过CD8 T细胞球的清除能力，容易发展为慢性感染。 体液免疫对HCV的保护和去除很弱。 实验室检测、(1)HC

8、V血清学检测1抗体检测：抗HCV检测(化学发光免疫分析法CIA或酶催化剂免疫法EIA )可用于HCV感染者的筛选。 对抗体阳性者进一步进行HCV RNA检测，判断是否为丙型肝炎患者。 血清抗HCV滴度越高，检测出HCV RNA的可能性越高。 HCV RNA检查有助于诊断这些个患者是否感染了HCV。 2抗原检测：当HCV RNA检测条件不足时，可进行HCV核心抗原检测，用于慢性HCV感染者的实验室诊断。 实验室检查，(二) HCV RNA、基因型和变异检查1HCV RNA计量检验HCV RNA的计量检验，应采用PCR扩增、灵敏度和精密度高、检查范围广的方法，适用于HCV感染的确认、抗细小病毒治疗

9、前基线细小病毒的载货量分析、抗细小病毒治疗中和治疗后的应答评价2HCV基因分型HCV基因分型的方法有分子生物学和血清学两种。 HCV基因的分类应该在抗细小病毒治疗之前进行。 3HCV耐受力相关基因单剂治疗DAA易导致耐受力发生，目前检测耐受力相关突变型基因的方法有DNA测序法，包括PCR产物直接测序法、下一代深度测序法、体外型分析法。 4宿主IL28B基因分型：宿主IL28B基因查询密码IFN-3，干扰素。 在IL28B基因附近，HCV细小病毒的自发清除能力与对干扰素的应答有关。 在DAA治疗方案中，宿主IL28B基因的多态性与治疗应答无预测价值。 肝纤维化无创性诊断，目前常用的无创性诊断方法

10、有血清学和影像学两种。 血清学方法是一个包含许多临床指标的模型。 其中APRI和FIB-4简单易行，但敏感性和专一性不强49。 影像学方法包括瞬时弹性影像学(TE )、声辐射脉冲影像学/点剪切波弹性影像学(ARFI/pSWE )、二维剪切波弹性影像学(2D-SWE )、核磁共振影像学(MRE )等。 TE是近年来广泛使用的一种新的影像学无创诊断方法，HCV肝纤维化分期诊断可靠，肝硬化诊断更准确。影像学诊断，目前常用的影像学诊断方法为腹部超声波检测、电子计算机断层扫描(CT )和磁核共振(MRI和MR )等，有助于监测慢性丙型肝炎的临床进展，判断有无肝硬化和并发症，发现和鉴别HCC等占位性病变。

11、、病理学诊断、肝组织活检对丙型肝炎的诊断、炎症活动度和纤维化分期评价、疗效和预后判断等至关重要。 丙型肝炎的组织病理学与其他细小病毒性肝炎相似，有小叶内、汇管区的炎症等多种病变。 慢性丙型肝炎的病变活动和进展差异很大，与肝脏酶催化剂学变化的关系不密切，肝活检的意义至关重要。 可见到不同程度的汇管区周围界面炎，汇管区内常见淋巴细胞絮凝性浸润和淋巴滤泡形成，易见小胆管损伤，常存在不同程度的肝纤维化，包括汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成等。 Masaon三色染色及网状纤维染色有助于评价肝纤维化的程度。临床诊断，(1)急性丙型肝炎诊断1流行病学史：明确就诊前6个月内的流行病学史，如输血史、血液制品应用史

12、，或有明确的HCV暴露史。 2临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心、右季肋部疼痛等，少数患者伴有低烧，轻度肝肿大，部分患者脾肿大，少数患者出现黄疸。 部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。 3实验室检查： ALT多表现轻度和中度上升，即使在正常范围内，也有明确的6个月内检测出抗HCV和/或HCV RNA阳性结果的历史。 HCV RNA常常在ALT恢复正常之前呈阴性，但也有ALT恢复正常，HCV RNA持续阳性的人。 可以诊断出有上述的一、二、三种情况。临床诊断，(二)慢性丙型肝炎诊断1诊断依据： HCV感染是否超过6个月，6月有在先流行病学史，发病日期不详。 抗HCV和HCV RNA阳性、肝组织

13、病理学检查符合慢性肝炎。 也可根据症状、生命体征、实验室和影像学检查结果进行综合分析诊断。 2病变程度的判定：肝活检诊断病理学可判定肝脏炎症分级和纤维化分期。 HCV单独感染引起重型肝炎的情况极少，HCV通过HIV、HBV等细小病毒感染、过度饮酒或应用肝毒性药物可发展成重型肝炎。 3慢性丙型肝炎的肝外表现：肝外临床表现和综合征可能由机体异常免疫应答引起，包括类风湿性关节炎、眼眶干燥综合征、扁平苔藓、血管球肾炎、混合型冷球蛋白血症、b细胞球淋巴瘤、迟发性皮肤卟啉病等。 治疗目标、抗细小病毒治疗的目标是消除或减轻HCV、治愈HCV相关肝损伤、肝硬化、代偿衰竭、阻止向肝衰竭或肝癌发展、改善患者长期成

14、活率、提高患者生活质量。 其中，晚期肝硬化患者的HCV清除可以降低肝硬化的代价，不能避免HCC的发生，需要长期监测肝癌发生情况的代偿失调肝硬化患者的HCV清除可以降低肝移植的需要， 该部分患者中长期成活率的影响有待进一步探讨的肝移植患者移植前抗细小病毒治疗可以改善移植前的肝功能，预防移植后再次感染，移植后抗细小病毒治疗可提高成活率。 在抗细小病毒治疗适应症、单聚乙烯管乙二醇化干扰素和利巴韦林(PR )治疗适应症DAAs上市前，PR方案仍是我国现阶段HCV感染者接受抗细小病毒治疗的主要方案，是云同步所有基因型HCV感染均可应用，不治疗禁忌症的患者该方案的治疗禁忌证包括绝对禁忌证和相对禁忌证。 患

15、者有绝对禁忌症时，应探讨以直接抗病毒药物(DAAs )为基础的方案。 患者有相对禁忌症，DAAs药物难以到手时，应考虑患者年龄、药物耐受力、其他与HCV感染无关的疾病严重程度、患者治疗意愿、HCV相关肝病进展情况等综合因素，在全面评价是否适用PR方案的基础上予以考虑。抗细小病毒治疗适应症、治疗组： HCVRNA阳性患者，有治疗意愿，无治疗禁忌症，均须接受抗细小病毒治疗。 但是，在医疗资源有限的情况下，必须在考虑患者意愿、患者病情和药物可用性的基础上，优先治疗部分患者。严重肝纤维化和肝硬化患者、合并HIV、HBV感染、云同步存在其他肝病(如NASH )的患者、作为实体脏器移植指标的移植前HCV感

16、染者，或脏器移植后出现HCV复发的患者，有病情加重的风险，采用适当的抗细小病毒方案治疗可以缓解病情，立即受益这部分的患者必须优先治疗。监测和随访(1)、未治疗或治疗失败的患者因某些原因未进行抗细小病毒治疗，应查明未治疗的原因及未治疗的原因对丙型肝炎疾病进展的影响。 根据未治疗的具体原因和病情，首先治疗对总体生存最重要的疾病，积极治疗禁忌证和并发症，寻找抗细小病毒治疗的时期。 对于肝硬化失代偿和HCC患者，首先应该考虑肝移植。 确实，如果现在不能治疗的话，建议用无创伤诊断方式重新评估、做评估一年一度肝纤维化的进展情况。对于有肝硬化基础的患者，建议每隔6个月再次检查腹部医学超声和AFP。 对于以往抗细小病毒治