在一个存在碳青霉烯酶的时代如何应用碳青霉烯类药物ppt课件

1、.,1,在一个存在碳青霉烯酶的时代如何应用碳青霉烯类药物,武汉市儿童医院 重症医学科 陈锋,2,.,抗菌药物耐药导致美国及欧洲5万死亡/年,ONeill J. December 2014,3,.,CHINET 20052012 CRE的比例逐年上升,中国感染与化疗杂志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 329 *。,2010;10:325-334; 2011;11:321-,中国细菌耐药监测网,4,.,CRE - 发生率和药敏现状,目前国内CRE发生率总体不高 近年来有上升趋势,中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的流行病学和防控策略,2012年

2、chinet数据,5,.,MDR、XDR、PDR的定义, MDR-Multiple-drug resistant, 多重耐药：对3类或以,上在抗菌谱范围内的抗菌药耐药, XDR-Extensively drug resistant, 广泛耐药：除1-2种,抗菌药（主要指多粘、替加）敏感外，均耐药, PDR-Pan-drug resistant，全耐药：对当前临床应用,的所有抗菌药耐药, CRE=carbapenem-resistant enterobacteriacae,Magiorakos AP, Clin Microbiol Infect 2012,18: 268,4,CRE是因为使用碳青

3、酶烯类抗生素而导致？,6,.,抗生素作为产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的危险因素,Falagas ME, et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:1124,7,.,先期碳青霉烯类药物治疗并非获得碳青霉烯耐药的先决条件,以色列一项对298例住院患者筛查发现， KPC*携带者中 仅18%使用过碳青霉烯类药物,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-9.,18%曾使用过,*KPC，产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌,82%未使用过,碳青霉烯类药物使用情况,8,.,碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药物

4、,一项对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)株进行的研究，结果提示：多数产KPC感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为20%，远低于其它药物,百分比,Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435,9,.,暴露于不同抗生素抑制浓度后的blaKPC RNA表达没有明显差异,暴露于亚抑制浓度、MIC和高抑制浓度抗生素后blaKPC RNA的表达情况,暴露于抗生素后，blakpc RNA的表达仅有细微改变，特别是国内耐药常见的铜绿和肺克。横向看，与其他类型的抗生素对这些菌株耐药表达没有明显差异,注：与未处理的对照组相比（值设为1），

5、 blaKPC RNA的表达量增加了数倍。IPM, 亚胺培南; MEM, 美罗培南; ETP, 厄他培南; DOR, 多利培南; TZP, 哌拉西林/他唑巴坦; CAZ, 头孢他啶; FEP, 头孢吡肟; CIP, 环丙沙星; GEN, 庆大霉素; TGC替加环素; AZM, 阿奇霉素。ND, 未测定； ：表示与对照组相比无改变,Roth AL, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2779-85.,碳青酶烯的暴露导致KPC流行的说法没有依据,10,.,氟喹诺酮类和头孢类抗生素应用是对碳青霉烯类抗生素不敏感的重要因素,对37株从未使用过

6、碳青霉烯治疗的住院患者分离出的碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的分析显示： 12例患者仅接受过内酰胺类抗生素类治疗 10例患者仅只接受过氟喹诺酮类治疗 11例患者既接受过氟喹诺酮类治疗又接受过内酰胺类抗生素治疗,辜依海. 中华检验医学杂志. 2012;35(8):716-721,11,.,头孢菌素类药物的用量与G-菌的耐药率相关,DDDs=药物总用量/限定日剂量，作为用药频度分析的单位,对天津市第一中心医院20062010 年抗菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析,孙源等.中国药房.2012;23(6):501-504,12,.,哌拉西林/他唑巴坦的用量与G-菌耐药率相关,1.周庆涛等.国际呼

7、吸杂志.2009;29(14):850-853 2.马晓鹏等.中国药房.2008;19(26):2026-2028 3.杨华等.中国当代医药.2012;19(21):199-201. 4.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549,13,.,头孢哌酮/舒巴坦的耐药性也逐渐增加,百分比 (%),王 瑶 ,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(4):279-282 习慧明,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(2):98-104 张辉,等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):342-348 张辉,等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):392-397,2004-2012年

8、中国 CHINET鲍曼不动杆菌耐药性分析,14,.,头孢哌酮/舒巴坦的用量与G-菌的耐药率显著相关,1.胡杨敏等.中国抗生素杂志.2008;33(5):307-310. 2.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549,耐药率增加值(%),15,.,碳青霉烯类的用量与铜绿假单胞菌对其耐药率呈负相关,武汉地区7 家医院碳青霉烯类抗生素连续5 年 (2005 年1 月1 日 2009 年12 月31 日)碳青霉烯类药物用药频度与监测菌耐药性的相关分析： 铜绿假单胞对碳青霉烯类的耐药率逐年下降，与碳青霉烯类的用量负相关,汪震, 等. 中国医院药学杂志. 2012; 32(11): 897-

9、899.,16,.,细菌耐药情况比较严峻，但给药方式对耐药产生的影响我们却关注甚少；优化给药方式，可以减少耐药产生！,新常态下，如何阻止细菌耐药的进展？,Clinical Infectious Diseases 2003; 36(Suppl 1):S4250,17,.,根据PK/PD原理，制定给药方案的意义 更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果 在治疗过程中出现防止细菌产生耐药性,优化抗生素的使用是防止细菌耐药 的有效策略,PK: 药代动力学 PD: 药效动力学,2007 美国感染性疾病学会IDSA 2005新英格兰杂志,短期：MIC,长期：MPC,18,.,优化给药方式带来的获益,增加给药剂

10、量 增加给药频率 延长输注时间,优化给药方式,获益,提高临床治愈 减少耐药发生 降低不良反应,19,.,美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%,100.0 10.0 1.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,延长点滴时间或持续给药,浓度,Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,时间(h),美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达标概率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished. 经许可使用,21,.,热病推荐美平延长输

11、注时间,如何治疗“耐药”病原菌?,当一种抗生素MIC为4, 8, 16, 或32mg/L时，可以使用吗?,可能的答案 可用于治疗, 但难以保证剂量的准确。MIC越高, 越需要剂量的精确。较高MIC的情况下可能需要TDM。 有病例报道使用美罗培南2g q8h联合治疗cIAI MIC 32mg/L (Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 257260),23,.,碳青霉烯类显著降低患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1,病死率(%),83%,(n=42),(n=29),1.Pitout JDD. Drugs

12、2010; 70 (3): 313-333 2.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%,病死率,4/11,碳青霉烯类单药治疗,1/27,喹诺酮单药治疗(环丙沙星),-内酰胺酶抑制剂复合制剂,2/4,头孢菌素单药治疗,2/5,未使用适当抗菌药物治疗,7/11,24,.,产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗,1.中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期 2.Pitout JDD. Drug

13、s 2010; 70 (3): 313-333,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物,25,.,MDR (多重耐药)铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐,抗假单胞菌头孢菌素 或 碳青霉烯类(美罗培南或亚胺培南) 或 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 抗假单胞菌氟喹诺酮类 或 氨基糖甙类,1.MOORE NM et al. Clin Lab Sci 2011;24(1):52 2.Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,26,.,39-41版

14、热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯； 若碳青霉烯耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线),热病/桑福德抗微生物指南,一线治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦,1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南 2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南 4.43版热病/桑福德抗微生物治疗指南 5.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339,43版最新热病 对于多耐菌首选多粘菌素E+碳青霉烯联用,热病鲍曼不动杆菌感

15、染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,27,.,MDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐,碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素 碳青霉烯+利福平+多黏菌素或妥布霉素等,碳青霉烯联合舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、多黏菌素、替加环素等 舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等 多黏菌素E联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素 替加环素联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,两药联合,三药联合,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志.2

16、012;92(2):76-86.,28,.,单药vs联合治疗的患者死亡率,共7项研究对比了单药Vs联合的死亡率情况,4项研究显示联合治疗与单药治疗无显著差异 其中两项为替加环素单药治疗vs替加环素联合其他药物(死亡率43.1%-57.1%) 两项为多粘菌素单药vs多粘菌素联合其他药物,Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2014;16. DOI 10.1007/s10096-014-2124-9,29,.,KPC感染联合方案推荐,1.Lee GC,et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob.201

17、2 Dec 13;11:32. 2. Qureshi ZA,et al. Antimicrob Agents Chemother.2012 Apr;56(4):2108-13.,3.43版热病/桑福德抗微生物治疗指南,43版最新热病/桑福德抗微生物治疗指南 对于产碳青霉烯酶革兰阴性菌首选多粘菌素E+碳青霉烯联用,30,.,产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局 按治疗方案组分类,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治疗失败率(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：含碳青霉烯的2种有效药物 B：氨基糖苷类单药 C：碳青霉烯类单药 D：2种有效药物，不含碳青霉烯类 E：替加环素单药 F：黏菌素单药 G：治疗不当,A组优于D、E、F 和G组(A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。,一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效。,5/14,单药vs联合治疗KPC-肺炎克雷伯菌的系统性回顾分析 含碳青酶烯的联合治疗方案更佳,31,.,指南/专家建议: 碳青霉烯类是经验性治疗MDR菌感染的一线选择,