第个一讲题：正本清源 回归血管.ppt

1、,医院 教授,从国际卒中指南的改变说起,英国卒中指南-皇家医师学会,2004年第2版 VS 2008年第3版 有何不同？,National Clinical Guidelines for Stroke : Second Edition,National Clinical Guidelines for Stroke : Third Edition,对卒中后认知和抑郁：更加重视,国际多个卒中指南建议：重视认知和抑郁,以上从卒中指南重新审视了认知和抑郁的地位国际最新研究又是如何看待这一问题？,死亡率下降，痴呆率升高,1984-2001年期间，美国老年人卒中生存率显著提高，但卒中存活者中的痴呆发生率也

2、明显升高！,美国国家长期护理调查(NLTCS)：约38万人年,Stroke. 2006;37:1155-1159.,1991-1996 1984-1990,1991-1996 1984-1990,卒中后时间（年）,生存率,痴呆发生率,卒中存活者的年龄,引领卒中研究新方向,2008年3月Stroke发表社论： 把认知功能的地位提升至一个前所未有的高度，开创了全新的卒中治疗理念在今后的卒中研究中关注认知功能并把它作为重要的预后指标 Jos G. Merino, MD, MPhil Stroke. 2008;39:739,Stroke主编 Hachinski教授,2008年9月Stroke发表社论：

3、 识别、治疗和预防血管性认知功能损害。要认识到老年患者的某些认知改变可能与亚临床卒中和脑白质病变有关，如判断力改变、智力下降、人格改变、抑郁等 Stroke. 2008;39:2407-2408.,2007年Stroke特别报道： 卒中与VCI 提出认知功能损害作为预后指标的作用 Stroke. 2007;38:1396-1403,紧跟国际动态,世界卒中日宣言第六届世界卒中联合大会,“亚临床（无症状）卒中是临床卒中的5倍，并且可以影响思维、情绪和人格。因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害。”,2009年欧洲卒中大会（ESC）,再次强调了对卒中后认知和抑郁管理的必要性,卒中管理模式的转

4、变,非躯体损害对我们究竟意味着什么？,认知功能损害严重影响生活质量,J Am Geriatr Soc. 2005; 53: 103-107,CIND: 非痴呆的认知功能损害,CIND患者比例(%),当面对衰老和脑血管疾病时，这就是一个与我们自身息息相关的问题,人类生命道路上的一颗绊脚石?,日常生活能力（ADL）下降,转化为痴呆的危险性明显高于正常人,Petersen RC,Simith GE,Waning SC,et al.Mild Cognitive Impairment:Clinical Characteriztion and outcomeJ.Arch Neurol.1999,56(3)

5、:303-308.,认知功能损害究竟是病 还只是一个没有临床治疗价值的中间状态？,认知功能损害带给社会的负担有多大？,The future economic burden of dementia on health and social services.Ugeskr Laeger. 2006 Oct 2;168(40):3432-6,增加卒中患者的死亡危险,卒中后产生认知功能损害的患者死亡危险增加2.8倍 卒中后产生痴呆的患者死亡危险增加8.5倍,1.Gale CR,et al. BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608-11. 2.Barba R,et al. Stroke

6、 2002 Aug;33(8):1993-8.,死亡相对危险度,2.8,8.5,95% CI: 1.4-5.5,95% CI: 3.4-20.9,增加卒中患者的痴呆转化率,认知功能损害使患者的痴呆转化率增加5-15倍,1-2%,10-15%,痴呆转化率,Acta Psychiatr Scand. 2002; 106: 403,关爱每个老人的认知功能,让每一个儿女在生命中依然拥有与父母正常的爱的交流,血管与神经密切关联,脑中遍布血管： CNS大、小血管总共占整个脑容积的25-30% 脑血管发生病变时，神经元和其他结构丢失明显,Zlokovic 21(2):104-10 Zhonghua Nei

7、Ke Za Zhi. 2008 Jan;47(1):36-9.,临床使用请参阅使用手册,脑血管病变与认知功能损害发展进程图,临床常用的认知改善药物如何发挥干预作用？,尼莫地平是唯一一个有权威循证的扩脑血管药物,兴奋性氨基酸拮抗剂,具有循证医学证据,胆碱酯酶抑制剂,钙拮抗剂,多奈哌齐,卡巴拉汀,加兰他敏,美金刚,尼莫地平,唯一一个从血管角度早期干预、具有权威循证的改善认知药物,SIVD：皮质下缺血型血管性痴呆,Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14:724733,MID： 多发梗死性痴呆,多发梗死性痴呆,MID,SIVD,大血管闭塞,小血管闭塞,局部血管闭塞,低血压,脑

8、萎缩,大型皮质梗死,腔隙性梗死,脑白质损伤,血管危险因素，遗传因素，年龄，生活方式,死亡/残疾/认知损害/痴呆/抑郁,从发病机制看脑血管病的治疗策略,作用于脑组织（血管/神经）的药物 需要克服哪些障碍？,来自两方面的三大难关,不能高度选择脑血管，从而对系统血压造成影响,来自血管的障碍,血脑屏障使药物难以通过,药物与神经组织之间没有结合位点,来自神经的障碍,如何解决三大难关？,扩张脑血管、保护神经元是改善脑血管病预后的根本策略,从钙离子拮抗剂（CCB）的研发说起,尼莫地平与脑血管受体亲和力最强,尼莫地平,尼莫地平扩张脑动脉的作用明显强于外周动脉,mg/kg,血流量 ml/100g/min,Kaz

9、da,S., A.Knorr,R.Towart :Comment properties and differences between various calium antagonists.Progr.Pharmacol.5,83-116(1983),攻克难关2：高度脂溶性，易于透过血脑屏障,1,2,3,作用于神经的障碍,独特2： 高度脂溶性， 易于透过血脑屏障,作用于血管的障碍,透过血脑屏障的药物与神经组织无结合位点,不能高度选择脑血管，而对系统血压造成影响,血脑屏障使药物难以透过,独特1： 高度选择性作用于脑血管,尼莫地平具有高度亲脂性,特异亲脂性评估试验表明，尼莫地平的亲脂性明显高于其他

10、CCB,v.d. Kerckhof, W.; Drewes , L.R.,Diagnosis and treatment of senile dementia. Springer-Verlag Berlin 1989.,药物,Rm,Log P,尼莫地平,+ 0.017,3.29,其他CCB,- 0.144,2.35,尼莫地平与其他CCB亲脂性参数（以Rm和log P来表示）,透过血脑屏障的能力（转运常数Kin）,尼莫地平透过血脑屏障的转运率很高，Kin为0.3780.054ml/g/min；相比之下，其他CCB仅为0.0680.007ml/g/min,转运常数Kin（ml/g/min）,v.d

11、. Kerckhof, W.; Drewes , L.R.,Diagnosis and treatment of senile dementia. Springer-Verlag Berlin 1989.,尼莫地平易于透过血脑屏障,时间（分）,脑内分布容积 (ml/g),尼莫地平,其它CCB,v.d. Kerckhof, W.; Drewes , L.R.,Diagnosis and treatment of senile dementia. Springer-Verlag Berlin 1989.,攻克难关3：与神经组织位点紧密结合,1,2,3,作用于神经的障碍,作用于血管的障碍,透过血脑屏

12、障的药物与神经组织无结合位点,独特3： 与脑组织受体紧密结合,独特2： 高度脂溶性， 易于透过血脑屏障,不能高度选择脑血管，而对系统血压造成影响,血脑屏障使药物难以透过,独特1： 高度选择性作用于脑血管,尼莫地平最为重要的一张脂溶性图片,v.d. Kerckhoff, W.;Drewes, L.R.,Diagnosis and treatment of senile dementia. Springer-Verlag, Berlin 1989,红色（海马）和黄色（皮质）为高浓度区域 与认知功能相关的重要部分,尼莫地平与神经细胞膜上位点呈高度特异性结合,结构不同的钙拮抗剂与神经细胞膜的结合力不同

13、,Proc Natl Acad Sci. 1983; 80: 2356-2360.,尼莫地平结合最紧密,尼莫地平与神经细胞膜受体的特异性结合呈饱和性和可逆性,Proc Natl Acad Sci. 1983; 80: 2356-2360.,配体特异性结合（%）,时间（min）,开始解离,尼莫地平与神经细胞可充分结合，这是其发挥神经保护作用的基础,血液,血脑屏障,脑组织,血脑屏障,血脑屏障,血脑屏障,血脑屏障,非脂溶性,脂溶性,高度脂溶性与神经组织特异性结合 尼莫地平可直接作用于神经组织,尼莫地平减轻局部脑缺血后的再灌注损伤,尼莫地平提高神经细胞的存活能力,存活率（%）,小鼠在缺氧状态下的存活率比较,Hoffmeister,F.,U.Benz,A.Heise,H.P.Krause,V.Neuser:Behavioral effect of nimodipine in Arzeim,-Forsch./Drug Res.32(1)