第十二章细胞信号转导.ppt

1、第 十 二 章 细 胞 信 号 转 导,主要内容 第一节 信号转导的概念和构成成分 第二节 信号转导异常与疾病 第三节信号转导的研究动态,信号转导（signal transduction) ： 细胞接受外界信号刺激后，通过细胞膜上或胞内受体，转换为细胞内信号，传给相应的细胞内反应系统，使细胞做出适当反应的过程。 信号转导与信号传导(cell signalling) 信号转导强调信号的转换, 胞外信号转换为胞内信号，包括即信号的识别与转换。 信号传导强调信号的传递，包括信号的产生、分泌与传递,第一节 信号转导的概念和构成成分,细胞通讯(cell communication)： 细胞与细胞之间的信

2、息交流,细胞通讯的几种方式,1.信号分子 2.细胞接触 或连接 3.细胞外基质,一、信号转导的基本过程,细胞对外部信号刺激作出的应答,信号网络(signalling): 细胞内存在多种信号转导方式和途径，相互之间交叉调控，构成复杂的网络系统,信号转导的构成成分,信号 受体 G蛋白 细胞内第二信使 蛋白质激酶、磷酸酶等,二、 信号分子,信号：物理、化学及生物信号，化学信号最广泛 细胞间信号分子 细胞外信号分子：第一信使（first messenger），细胞分泌的生物活性物质 激素(hormone)：内分泌细胞分泌 特点：低浓度、长距离、长时效、全身性 神经递质：神经突触释放 特点：短距离、短时

3、间 局部介质：各种细胞 旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)的生长因子、细胞因子、NO 特点：短距离、长时效 细胞内信号分子：第二信使、第三信使,三类信号分子及其信号传导方式,二、细胞内信号分子： 第二信使：细胞接受第一信使产生的信号物质 无机盐：Ca 脂质：二酰基甘油（DAG），N质酰鞘氨醇（Cer） 糖衍生物：三磷酸肌醇（IP3） 核苷酸：环核苷酸（cAMP、cGMP） G蛋白 蛋白质激酶、磷酸酶,三、 受体(receptor),1. 概念 能特异性识别并结合细胞外信号（配体 ligand），并产生相应生物效应的物质。 2. 受体分类： 膜受体 胞内受体,膜受体与细胞

4、内受体,膜受体的类型1.离子通道2.G蛋白偶联3.酶偶联受体,离子通道偶联受体,G蛋白偶联受体,有酶催化活性的酶联受体,酪氨酸蛋白激酶受体,无酶催化活性的酶联受体,与非受体酪氨酸蛋白激酶耦联 生长激素（GH） 干扰素（IFN） 白细胞介素（IL） 受体,胞内受体,分类 胞质受体：糖皮质、盐皮质激素受体 核受体：维生素D3受体、维甲酸受体 雌激素受体和雄激素受体同时存在于胞质和核质 配体：脂溶性类固醇激素、甲状腺素、脂溶性维生素D、A、E,细胞内受体,受体介导的信号转换途径1.通过G蛋白2.受体具有酶活性,受体的特点： A 与配体有高度亲和力和特异性 B 受体与配体的结合有可逆性 C 受体与配体

5、的结合有一定的数量限度 （饱和性） D 立体构型决定受体的特异性 E 磷酸化与去磷酸化调节受体的活性,受体的基本作用模式,受体的活性调节,上调 下调 磷酸化与去磷酸化 膜磷脂代谢调节：磷脂酰胆碱增强肾上腺素受体腺苷酸环化酶活性 酶促水解反应：内化（内吞）降解 G蛋白调节,四、 G蛋白,G蛋白全称：鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide-binding protein) 特点： 、三个亚基 具有GTP酶(GTPase)活性 通过构象的改变活化效应蛋白 底物：腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）,Alfred G. Gilman,Martin Rodbell,1994 年医学和生

6、理学诺贝尔奖获得者,G蛋白偶联系统(膜结合器)膜受体(七次跨膜)G蛋白效应物,G蛋白作用机制,G蛋白分类及功能 G蛋白 效应物 功能 Gs（激动型） 腺苷酸环化酶 激活 Gi（抑制性） 抑制 G0 大脑K+离子通道 开放 Gp 磷脂酶C 激活 Gt cGMP磷酸二脂酶 激活 小G蛋白：ras、Rho,五、 第二信使,第二信使(second messenger)： 受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的小分子活性物质。 包括： 3, 5-环腺苷酸(cAMP) 3, 5-环鸟苷酸(cGMP) 钙离子（Ca+) 二酰甘油（DAG）、三磷酸肌醇（IP3） 一氧化氮(NO)、活性氧(reactiv

7、e oxygen species, ROS)等,第二信使的产生与作用,sutherland,发现第二信使而获得1971诺贝尔奖,(1)cAMP,腺苷酸环化酶(AC)催化合成cAMP,cAMP激活蛋白激酶A（PKA),cAMP与蛋白激酶对细胞生化活性的影响,蛋白质磷酸与去磷酸化在激素应答中的作用,cAMP磷酸二酯酶(PDE)终止cAMP信号,Edwin G. Krebs,Edmond H. Fischer,蛋白可逆性磷酸化的发现 获1992年诺贝尔医学和生理学奖,(2) cGMP,cGMP 作用的靶分子,(3) DAG与IP3：磷脂酰肌醇信号通路,磷脂酶C-催化PIP2水解生成DAG和IP3,蛋

8、白激酶C调控基因表达途径,(4)钙离子 可通过钙调蛋白(calmodulin,CaM)调节酶活性,CaM-蛋白激酶II的激活,六、蛋白质激酶,蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，能将 ATP 的磷酸基转移到底物特定氨基酸残基上。 分类： 蛋白质酪氨酸激酶(PTK)：包括受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶 丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶 其他激酶：PLC、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K),蛋白质磷酸化与去磷酸化是细胞内信号转导的主要调节方式,(1)受体酪氨酸激酶,受体酪氨酸激酶与胞内信号转导,(2) 非受体酪氨酸激酶（胞内） 有SRC 、Tec 、Csk 、Fes 、Abl 、Syk / ZAP-70、Fak和J

9、AK等亚类。有SH2和SH3等同源结构域，常与一些非催化型受体偶联，在信号转导中发挥作用。,(3)丝苏氨酸激酶 通过变构而激活蛋白，催化底物蛋白丝苏氨酸残基磷酸化。包括：蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)、PKB、PKC、PKG、CaMK和丝裂原激的蛋白激酶(mitogen-activated protein kianse, MAPK)、Raf-1等均属此类。,生长因子多通过受体酪氨酸激酶及丝/苏氨酸激酶进行信号转导和信号放大。,七、信号转导的共同特性,信号分子活化及存在的暂时性 信号分子活性的可逆性 聚合和解聚是信号传递的通用形式 蛋白质的磷酸化与去磷酸化是信号分子激活

10、的基本途径 信号通路的连贯性与放大作用 信号转导途径的专一性与通用性 多途径、多层次的细胞信号传递通路具有发散（或收敛)的特点。 网络化,细胞内信号的级联放大作用,来自于EGF受体的信号能够分成几个不同的途径进行传递,来自G蛋白偶联受体、整联蛋白和RTK所转导的信号都收敛到Ras蛋白,两个主要信号转导途径间的信息交谈(cross talk),四条平行的胞内信号通路之间的网络关系,第二节 细胞信号传导异常与疾病,信号传导对于维持细胞正常形态和生化代谢起重要作用 信号转导过程中任何一个环节出现异常，都可以引起疾病 包括： 受体病 G蛋白异常疾病 蛋白激酶异常疾病,LDL受体缺损动脉硬化,小 结,基

11、本概念：信号转导、受体、配体、蛋白激酶 细胞外信号种类 受体的种类和作用特点 细胞内第二信使的种类、来源及底物 信号转导的特点,练习,判断 1、激素作为信号分子,只作用于膜受体。 2 、“Cell signalling”与“ Signal transduction”在意义上是相同的 3、细胞的信号转导是细胞接收信号,并对信号作出综合性反应的过程, 它的复杂性表现在细胞外信号的多样性和细胞内各信号转导途径的整合 4、亲脂性信号分子的受体通常位于细胞核内,5、胞内受体一般处于受抑制状态, 细胞内信号的作用是解除抑制 6、Ca2+ 激酶同PKA、PKC、酪氨酸蛋白激酶一样,都是使靶蛋白的丝氨酸和苏氨

12、酸磷酸化。 7、cAMP、cGMP、DG、IP3都是细胞内第二信使, 它们的产生都同G蛋白有关。 8、通常将受体上同信号分子结合的部位称作效应器。,选择,1、乙酰胆碱受体属于( )系统。a酶联受体 b酶联受体c通道偶联受体 d. 以上都不是 2、心钠肽是心房肌细胞产生的肽激素,对血压具有调节作用。心钠肽作为第一信使作用于受体, 并在细胞内产生第二信使, 下面四种第二信使中哪一种对于心钠肽具有应答作用?a. cAMP b. cGMP c. Ca2+ d. DAG,3、下列关于信息分子的描述中,不正确的一项是() 。a. 本身不介于催化反应b. 本身不具有酶的活性c. 能够传递信息d. 可作为作用

13、底物 4、下列通讯系统中, 受体可进行自我磷酸化的是( )。a. 鸟苷酸环化酶系统b. 酪氨酸蛋白激酶系统c. 腺苷酸环化酶系统d. 肌醇磷脂系统,5、表皮生长因子(EGF)的跨膜信号转导是通过( )的方式实现的。a. 活化酪氨酸激酶b. 活化腺苷酸环化酶c. 活化磷酸二酯酶d. 抑制腺苷酸环化酶 6、动物细胞间信息的传递主要是通过 ( )。a. 紧密连接b. 间隙连接c. 桥粒d. 胞间连丝,7、在下列激酶中, 除( )外, 都是使靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化。a. 蛋白激酶Cb. 钙激酶c. 酪氨酸蛋白激酶d. 蛋白激酶G 8、钙调素是一种钙结合蛋白, 含有( )结构域, 每个结构域可结合一个Ca2+。a. 2 b. 5 c. 4 d. 3,9、生长因子是细胞内的()。a. 营养物质b. 能源物质c. 结构物质d. 信息分子 比较题 1、酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸苏氨酸蛋白激酶 2、磷脂酶C和蛋白激酶C,cAMP作用的靶分子,cAMP-PKA通路调节基因转录,cAMP信号传递模型,钙信号的消除,两种鸟苷酸环化酶：mGC、sGC,干扰素诱导JAK、STAT复合体及调节基因转录机制,膜受体与细胞识别 细胞识别：细胞对同种或异种细胞、同源