真菌致敏性重症哮喘

1、真菌致敏性重症哮喘（severe asthma with fungal sensitation，SAFS）,.,1,概述,支气管哮喘是全球最常见的呼吸道慢性炎症性疾病,其中重症哮喘占哮喘患者5%10%,严重影响哮喘患者的生活质量,并消耗大量医疗资源,给社会带来沉重的负担。 过敏性哮喘是最常见的由环境致敏原暴露引起呼吸道慢性炎症性疾病之一，导致过敏性炎症和间歇性气道梗阻，从而引发喘息、呼吸困难、胸闷等典型症状。,.,2,概述,真菌是过敏性哮喘重要的诱发及加重因素之一。 规范化治疗后仍有多达 20% 的患者哮喘控制效果欠佳。 治疗抵抗的患者中约1/3-1/2 的患者对真菌过敏。 哮喘患者的症状、严

2、重程度、死亡率和住院率与空气中真菌抱子的数量及室内真菌的暴露相关。 皮肤真菌过敏源测试阳性和真菌过敏现象在重症哮喘中更常见。 有很多证据显示哮喘患者中存在真菌致敏,且在真菌致敏和哮喘发病率、症状严重程度、甚至病死率间存在明显的相关性。,.,1. Ghosh S，Hoselton SA，Dorsam GP，et al.Eosinophils in fungus-associated allergic pulmonary disease. Frontiers in Pharmacology .4:8.February.2013.DOI: 10.3389/fphar.2013.00008. 2. K

3、nutsen AP，Bush RK，Demain JG，et al Fungi and allergic lower respiratory tract disease.Allergy Clin Immunol，2012，129（2）：280-291. 3.R Newson, D Strachan, J Corden,et al. Fungal and other spore counts as predictors of admissions for asthma in the Trent region. Occupational and Environmental Medicine.200

4、0.57(11):786-92.,3,概述,对真菌过敏性哮喘的认识已有200余年的历史。 1728年John Floyer报道有人在参观酿酒厂时哮喘突然发作。 1924年Von Leeuwen提出在荷兰的哮喘病人中，发病的原因是由于潮湿。 同年在美国，Cadhan报告3例由小麦锈菌诱发的哮喘，这些发现均是真菌过敏性哮喘的研究雏形。 1928年德国的Hansen医生首次正式证实提出了15%的哮喘病人对生活环境中收集到的交链孢霉及青霉抗原皮肤试验呈阳性反应，并证实给其中一部分患者吸入交链孢霉或青霉菌孢子可诱发哮喘发作。,.,4,曲霉菌和宿主之间的相互作用,.,ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病。IA

5、：侵袭性曲霉菌病,5,常见的致过敏性哮喘的真菌,曲霉菌 （烟曲霉占80-90%） 链格孢子菌 白色念珠菌、热带念珠菌 分枝孢子菌 其他：担孢子和子囊孢子、腊叶芽枝霉菌,.,6,SAFS的发病机制,真菌蛋白酶在哮喘中的作用：蛋白酶是真菌促进生长代谢重要的酶类，是常见的真菌致敏原，真菌蛋白酶的水解活性增加了其免疫原性； 壳多糖在哮喘中的作用：是真核生物的外壳成分，壳多糖酶可刺激哺乳动物单核细胞释放趋化蛋白1/2和巨噬细胞炎性蛋白1以及嗜酸细胞活化趋化因子，刺激气道平滑肌收缩；壳多糖酶与哮喘发病和血浆IgE水平密切相关； 13-D葡聚糖在哮喘中的作用： -葡聚糖是大多数真菌胞壁的碳水化合物结构，主要

6、真菌为分枝孢子菌属和曲霉菌属；引起的嗜酸粒细胞数量明显增加； 黏液痰栓：真菌一方面可导致痰液黏稠拉丝，另一方面可刺激黏膜高分泌，产生大量黏液痰； 真菌在哮喘和气道过敏性疾病中的致病作用与机体特异质密切相关，这种对真菌的敏感性受人类白细胞抗原多态性、单核苷酸多态性以及机体免疫受体多态性等多因素影响。,.,7,SAFS的诊断标准,难以控制的严重哮喘，严重哮喘是指在应用大剂量的吸人糖皮质激素和长效B受体激动剂仍无法控制或者需要持续的糖皮质激素的应用； 真菌过敏：真菌皮肤点刺试验阳性或者真菌抗原特异性的血清IgE阳性； 未达到变应性支气管肺曲霉病(ABPA)的诊断标准。,.,2006年英国学者Denn

7、ing等提出 (1)严重哮喘，符合英国胸科协会(BTS)哮喘分级治疗中的第4、5级标准或相等情况; (2)IgE1000 KUL； (3)真菌皮肤过敏原测试阳性或真菌的特异性IgE增高。,8,变应性支气管肺真菌病(ABPM),变应性支气管肺曲霉病（ABPA） 烟曲霉菌相关的支气管哮喘（AFAA） 变应性支气管肺念珠菌病（ABPC）,.,ABPC诊断标准：外周血嗜酸性粒细胞、血清总IgE升高，白色念珠菌特异性放射性变应原吸附试验阳性。,烟曲霉菌相关的支气管哮喘(AFAA)：SAFS的类型之一,哮喘合并侵袭性肺部真菌感染（IPFI），诊断要符合IPFI的诊断标准。,9,变应性支气管肺曲霉病(ABP

8、A)的诊断标准,2008年美国感染学会在曲霉病诊治指南中将ABPA的诊断定为7项主要标准： (1)支气管阻塞症状发作(哮喘)； (2)外周血嗜酸粒细胞增多； (3)曲霉变应原速发性皮肤试验阳性； (4)血清曲霉变应原沉淀抗体阳性； (5)血清总IgE浓度增高； (6)肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影； (7)中央型支气管扩张。 次要诊断标准包括： (1)痰涂片和或培养反复找到曲霉； (2)咳出棕色黏液栓或斑片的病史； (3)血清曲霉特异性IgE抗体增高； (4)曲霉变应原速发性皮肤试验阳性。,.,美国囊性纤维化基金会制定了囊性纤维化患者ABPA的诊断标准： (1)支气管哮喘发作； (2)

9、烟曲霉变应原速发性皮肤试验阳性； (3)血清总IsE浓度增高(1 mgL)； (4)血清烟曲霉变应原沉淀抗体阳性； (5)肺部影像学有异常表现(浸润影、黏液栓等)。,烟曲霉皮试阳性诊断ABPA的必要条件,符合2条主要标准及2天次要标准即可诊断。,根据影像学是否有中心性支气管扩张：ABPA血清型(ABPA-S)和ABPA中央支扩型（ABPA-CB)。,新的影像学分类：(1)ABPA血清型(ABPA-S)：符合ABPA诊断标准，但胸部高分辨率CT无ABPA导致的异常改变；(2)ABPA伴有支气管扩张型(ABPA-B)：胸部高分辨率CT可见支气管扩张；(3)ABPA伴有高密度黏液嵌塞型(ABPA-H

10、AM)：胸部高分辨率CT可见高密度黏液嵌塞征像，易复发；(4)ABPA伴有慢性胸膜肺纤维化型(ABPA-CPF)：至少具备以下23种ABPA所致影像学改变，如肺纤维化、肺实质瘢痕、纤维空洞病变、曲霉球和胸膜增厚，但无黏液嵌塞和高密度黏液栓征象；进入晚期。,10,SAFS与ABPA的临床与实验室检查特征比较,.,11,合并哮喘的过敏性真菌病的分类,.,12,真菌感染常用检测方法,痰涂片培养检测 组织病理检测 影像学检测 抗原检测(GGM试验) 分子生物学检测(PCR技术) 烟曲霉特异性IgE检测,.,13,SAFS的治疗,抗真菌治疗：口服伊曲康唑 200mg bid32W Denning DW，0Driscoll BR，P0well G，et a1.Randomized controlled trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensitization：The Fungal Asthma sensitization Trial(FAST)study.Am J Respir Crit Care Med，2009，179(1)：1l-18. PasquaIotto AC，Powell G，Niven R，et a1.The effects of antifunga