支气管哮喘诊治进展

1、支气管哮喘的诊治进展,据统计，全世界有亿人患有哮喘 根据部分城市的抽样调查结果估算，我 国至少有3万哮喘患者,哮喘流行病学,哮喘治疗现状,2008年全国城市哮喘控制现状和疾病认知程度调查显示，哮喘的总体控制率只有28.7% 另外，我国哮喘病的死亡率也很高！,在中国，哮喘制约了患者的正常生活,在一年中，因 哮喘而需要住 院或急诊治疗 的患者 33%,因哮喘而失去 就业机会的患者 58%,因哮喘而无法进行 运动和休闲活动 的患者 79%,因哮喘而有睡 眠障碍的患者 68%,因哮喘而改变自己 原来生活方式 的患者 63%,因哮喘而无法进行 正常的体力活动 的患者 74%,Lai et al. J A

2、llergy Clin Immunol 2003; 111(2) 263-268,哮喘所导致的经济损失,直接医疗花费 住院花费 加强护理 急诊 初诊治疗 药费,间接花费 社会保险 工作量损失 上学损失 个人/家庭/社会损失,GINA,治疗目标,亚太地区哮喘现状研究在中国的结果,不影响睡眠,高达,27,%,的哮喘患者至少每周有一次影响,不因病耽误学习或工作,去年,22,%,的成年患者误工，,49,%的儿童,患者耽误,了,学,习,无需（或很少需要）医院急诊或住院,33,%,的患者于去年在医院接受急诊,其中,16,%,的患者在去年住院,最少(或无)需用 2激动剂,53%的患者使用速效2激动剂,200

3、2年AIRIAP研究-医生患者低估实际症状,肺功能正常或接近正常,42,%,以上的患者从未进行过肺功能测试,维持正常活动水平,在过去的四周中，大约,68%,的,患者在进行体力活动时有过哮喘症状,其中,45,%,的患者感到哮喘限制了他们的,活,动,支气管哮喘的定义,是由多种细胞，包括气道的炎性细胞和结构细胞（如：嗜酸粒细胞，肥大细胞，T淋巴细胞，中性粒细胞，平滑肌细胞，气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病 慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限 并引起反复发作的喘息，气急，胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作、加剧。多数患者可自行缓解或经治疗后缓解,哮喘的发

4、病机制,遗传 气道炎症 免疫与变态反应 气道神经调节,哮喘的发病机制,Global Initiative for Asthma (GINA). Revised 2006. ,炎症细胞通过炎症介质介导的作用,炎症细胞 肥大细胞 嗜酸粒细胞 Th2 细胞 嗜碱粒细胞 中性粒细胞 血小板 结构细胞 上皮细胞 平滑肌细胞 内皮细胞 成纤维细胞 神经细胞,介质 组胺 白三烯类 前列腺素类 PAF 激肽类 腺苷 内皮缩血管肽类 一氧化氮 细胞因子 炎症趋化因子类 生长因子,效应 支气管痉挛 血浆渗出 黏液分泌 AHR 结构改变,Asthma and COPD (Secon

5、d Edition), 2009, Pages 399-423,粘液分泌过多, 嗜酸性细胞, 肥大细胞,抗原, Th2 细胞,血管扩张 新血管形成,血浆渗出水肿形成,中性粒细胞,粘 液 栓, 巨噬细胞/ 树突细胞,平滑肌收缩 肥大 / 增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,Barnes PJ,哮喘的现代观点,哮喘的本质,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,平滑肌收缩,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,Barns PJ,正常人,哮喘病人,气管镜下的哮喘本质,哮喘的病理生理改变,诊断标准,反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物

6、理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 上述症状可经治疗缓解或自行缓解。,哮喘的临床诊断,通常基于以下症状,Global Initiative for Asthma (GINA). Revised 2006. ,症状不典型者（如无明显喘息或体征），应 至少具备以下一项试验阳性。 支气管激发试验或运动试验阳性； 支气管扩张试验阳性：一秒钟用力呼气 容积（FEV1）增加12%以上，且FEV1增 加绝对值200ml 最大呼气流量（PEF)日内变异率或昼夜波动 率20%。 除外其他疾病所引起

7、的喘息、胸闷、咳嗽。,如何选择肺功能检查项目,哮喘症状-非特异性,COPD, 心衰, 严重贫血, CSS(变应性肉芽肿性血管炎) ABPA COPD,心衰,急性喉炎 任何肺疾病 COPD,心衰, 心绞痛, 肺癌,反复发作的喘息,气急,咳嗽,胸闷,诊断哮喘 -肺功能,直接评价气流受限 - 支气管舒张可逆试验(+) - 峰值流速早晚变异率(20%) 间接评价气道高反应性 - 气道激发试验(+) - 运动激发的气道反应性(儿童),Global Initiative for Asthma,哮喘诊断-肺功能的可逆性实验,吸入 2激动剂后 (12%),吸入 2 激动剂前,Volume (L),时间 (秒)

8、,5,4,3,2,1,0,0,1,2,3,4,5,（或FEV1增加 绝对值200ml）,哮喘评价- 肺功能指标（使用峰流速仪）,FEV1 - % 预计值 PEFR- 晨间和晚间值及变异率,诊断哮喘-其它指标,血嗜酸细胞计数 血清 IgE,一般不用来诊断,皮肤过敏原实验 对发现过敏原很有帮助 RAST,痰诱导嗜酸细胞计数 偶尔用来诊断哮喘,X光胸片 排除其它疾病,哮喘的诊断,肺功能检查,诊断哮喘,哮喘评价气流受阻 导致的各种症状和体征,Global Initiative for Asthma,哮喘的诊断,支气管哮喘的分期 急性发作期 慢性持续期 临床缓解期,哮喘的诊断,哮喘的分级 病情严重程度分

9、级 控制水平的分级 急性发作期严重程度分级,哮喘的诊断,分期与分级是哮喘诊断的重要内容 完整的诊断应包括： 1. 疾病的诊断：如支气管哮喘 2. 分期：如急性发作期（重度） 3. 分级：如未控制,2006 GINA,2006 GINA强调哮喘控制并明确药物治疗 可以达到控制 有非常好的证据表明： 哮喘的临床表现 症状 睡眠障碍 日间活动受限 肺功能损害 急救药物使用 使用适当的药物治疗可以得到控制,根据临床控制状况对哮喘分级,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,2006 GINA,推荐治疗方案,真正的哮喘控制意味着控制所有的指标,GINA2006提出的“哮喘控制”是一个复合定义 无

10、（2次/周）日间症状 无日常活动，包括运动受限 无夜间症状或因哮喘而憋醒 无（2次/周）需要缓解治疗 肺功能正常或接近正常 无急性加重,GINA 2006 update. ,Woolcock. ERS 2000,需要一定时间的持续维持治疗才能达到复合定义的哮喘控制,哮喘急性发作时病情严重程度的分级-1,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated

11、 2008.,哮喘急性发作时病情严重程度的分级-2,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,哮喘急性发作的诱因,室内、外变应原 室内、外空气污染 职业暴露 食物和食物添加剂 药物,急性上呼吸道感染 肥胖 情绪应激 其他：鼻炎、鼻窦炎、胃食管返流、月经前等,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志, 2008,31(3):177-185 Global Initiat

12、ive for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,重症哮喘发作的常见原因,致敏原或其他致喘因素持续存在 呼吸道感染未能控制 严重脱水，痰液粘稠，阻塞气道 对2受体激动剂“失敏”或气道反应性反跳性增高 情绪过度紧张 糖皮质激素依赖型哮喘病人突然停用激素或减量速度过快 药物因素,哮喘控制的里程碑试验,获得哮喘最佳控制,第一个前瞻性试验来研究GINA/NIH指南定义的哮喘控制是否能达到 长期，大规模，执行良好，证据充足 采用很高标准来检测哮喘控制 突破性哮喘研究,GOAL 哮喘研究的

13、里程碑,在44个国家326个中心共入选5068例受试者,欧洲 50%,北美 11%,拉丁美洲 10%,亚太 29%,GOAL 一个全球哮喘研究的里程碑,GOAL 研究设计,为期1年, 分层，随机，双盲，平行分组研究 根据随机分组前6个月中吸入激素使用情况分成3层 层1: 没有接受过激素 层2: 500 g二丙酸倍氯米松（BDP） 或相当于等效剂量的激素 层3: 500 1000g BDP或相当于等效剂量的激素,GOAL 研究对象,成人及 12岁的青少年 有哮喘史 6月 在基线时哮喘没有得到良好控制: - 4周内有2周以上哮喘未得到控制 烟龄 10 包年 FEV1可逆性 15%,GOAL 药物对

14、照,联合治疗与标准的对照药物治疗，即吸入激素单独使用相比 - 吸入激素/长效2- 受体激动剂复方制剂：舒利迭（Seretide/ Advair) - 单独使用吸入激素：丙酸氟替卡松 (FP),GOAL 定义的控制,无 无 每天 80% 预计值 无 无 无 不需改变治疗,完全控制,GOAL Study,*至少维持7周(8周评估期),使用舒利迭ACD策略使约 80患者达到并维持哮喘控制复合指标,Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 8368449,未控制,完全控制 (40%),良好控制 (40%),控制改善 (20%),治疗后

15、,治疗前,患者（n = 3416） 层1 未使用激素 层2 使用低剂量激素 层3 使用中等剂量激素,沙美特罗/氟替卡松,氟替卡松,以往吸入低剂量糖皮质激素（层2）患者首次达到良好控制的周数,达到控制的患者比例,使用舒利迭ACD使患者更早实现哮喘控制,Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 8368449,使用舒利迭ACD使患者应用较小剂量激素即可达到哮喘控制,0,第1阶段获得良好控制的 患者百分比,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,未使用激素 (层1),低剂

16、量 ICS (层2),中等剂量 ICS (层3),20,80,40,60,Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 8368449,GOAL 告诉我们什么?,80%的患者达到指南定义的哮喘良好控制 50%的患者可以得到完全控制 联合应用（ICS+LABA）比单纯使用ICS能使更多的患者、通过更少的激素量、更快的达到哮喘控制。,注：综合所有治疗，使用对数对患者基线情况和性别进行了计算 *气道高反应性(AHR)消失：PC208 mg/mL,研究年,3.5,LUNDBACK研究证实，大多数患者(使用舒利迭)治疗3年持续改善哮喘指标和

17、炎症,Lundback B et al, Respiratory Medicine 2006;100:2,维持治疗3年，除了改善症状和肺功能外，更重要的是持续降低大多数患者的AHR，并使1/3的患者AHR消失*,哮喘是可以控制的！,为达到哮喘控制的治疗方案,2006 GINA,控制： 维持并确定 最低控制治疗级别,部分控制： 考虑升级治疗以达到哮喘控制,未控制： 升级治疗直至达到哮喘控制,2006 GINA,2006 GINA强调哮喘控制并明确药物治疗 可以达到控制 有非常好的证据表明： 哮喘的临床表现 症状 睡眠障碍 日间活动受限 肺功能损害 急救药物使用 使用适当的药物治疗可以得到控制,根

18、据临床控制状况对哮喘分类,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,2006 GINA,推荐治疗方案,哮喘急性发作时病情严重程度的分级-1,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,哮喘急性发作时病情严重程度的分级-2,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma.

19、Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.,哮喘治疗降级治疗,当使用ICS联用LABA达到哮喘控制状态并维 持3个月以上，首选的减量治疗方案是减少 联合治疗中50%的ICS剂量，同时继续使用 LABA,2006 GINA,哮喘治疗降级治疗,2006 GINA,若哮喘控制状态仍能持续维持，可尝试 将ICS的剂量继续减少直至最低有效维持剂 量，此后停用LABA；或将联合治疗的剂量 减少到每日一吸,仅按需给予速效 2受体激动剂(SABA),-2,0,12,25,周,导入 开放期 双盲期 随访,20,8,4,1

20、6,24,基线/随机分组,沙美特罗/氟替卡松 50/250g Bid n = 641,沙美特罗/氟替卡松 50/100g bid（n=246）,氟替卡松 250g bid（n=238）,适当治疗,完全控制 良好控制,Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,舒利迭ACD降级治疗更好维持哮喘控制Bateman ED 降级治疗研究,2006GINA哮喘治疗模式,2006 GINA,2006 GINA 关键信息,哮喘治疗的目标是达到和维持哮喘的临床控制， 大多数患者使用药物治疗可以实现临床控制。,2006 GINA 关键信息,哮喘分

21、类: 控制、部分控制、未控制。 治疗分为五级 持续性循环治疗模式 评估哮喘控制水平 (ACT) 治疗以达到哮喘控制 监测以维持哮喘控制,哮喘的药物治疗,全球哮喘防治创议,速效吸入型2受体激动剂 全身性皮质激素 抗胆碱能药物 短效茶碱 短效口服2受体激动剂,快速缓解药物,吸入型糖皮质激素 全身性皮质激素 长效吸入型2激动剂 抗白三烯药物 缓释茶碱 色甘酸钠 口服长效2激动剂,长期预防药物,GINA-2002,哮喘用药原则,支气管扩张剂： 不逆转气道炎症，气道高反应性 主要用于缓解症状 抗炎药物： 是目前最有效的哮喘控制药物 糖皮质激素是最强的抗炎药,Global Initiative for A

22、sthma,早期用药 (START研究) 长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状 改善肺功能 降低气道的反应性 联合用药,抗炎药使用原则,1 、糖皮质激素： 最有效的抗炎药物 主要机理： 干扰花生四烯酸代谢 抑制嗜酸细胞的趋化与激活 减少微血管渗漏 抑制细胞因子生成 增加气道平滑肌对2激动剂的反应性 常用药物：吸入型 a.布地奈德 （普米克） b.丙酸倍氯米松（必可酮） c.丙酸氟替卡松（辅舒酮） (其中a.和c.的全身不良反应较小),常用药物,常用激素比较,全身 循环,全身性 副作用,(PJ Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生 物活性,80-90%咽下,10 -

23、 20 % 在肺部沉积,胃肠 吸收,经肝脏首过效应失活,吸入皮质激素的代谢途径,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应 靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,吸入皮质激素的其他副作用,- 主要见于老年病人,- 吸入剂量,800 ug/天,皮肤变薄和容易挫伤,口腔鹅口疮,(2-5%病人),- 同用抗生素时更严重,- 如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率,声音嘶哑,(5%病人),

24、作用机理： 舒张气道平滑肌 增加粘液纤毛清除功能 降低血管通透性 调节肥大细胞及嗜酸粒细胞介质的释放 具体药物： 短效：特布它林（喘康速、博利康尼 ） 沙丁胺醇（万托林） 长效：沙美特罗 福莫特罗 用法： 吸入、雾化、口服 不良反应：心悸、骨骼肌震颤、低血钾,2、2受体激动剂,有资料表明 ：长效2受体激动剂和糖皮质激素两者在分子水平有相互协同作用。 因此吸入长效的2受体激动剂与激素之间的相互协同及互补作用已被在细胞水平的研究阐明，两种药物的联合应用较单独用药更有效。 但不建议2受体激动剂单独使用！,关于治疗支气管哮喘药物的新进展,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,世界上第一个复方制剂产品-舒利迭,HO,OCOC2H5,C=0,COSCH2F,O,CH3,F,F,吸入长效2受体激动剂-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松,准纳器,作用机理： 舒张支气管平滑肌 强心利尿 兴奋呼吸中枢 增加呼吸肌耐力 低浓度有抗炎作用和免疫调节作用 用法：口服，静脉注射 特点: 1.治疗窗窄,个体差异大 2.安全有效血药浓度为6-1