手性药物的拆分技术.ppt

1、手性剂的分解技术，蔡正艳2011-2-22，同分异构体和消旋体结晶，r、s、rrrrrr、sssss、RS、rrrrrr、sssss、RS聚集体、消旋体、旋光异构和消旋体结晶的区别， 对偏振光的折射的差异填充方式不同(固体)，旋光异构填充方式： P21 Mp 108oC d=1.417，消旋体填充方式： pna21MP817 m :中等的频度有问题l的使用少，问题多，分割技术定义及其分类、分割(resolution ) 技术：分离消旋体中两种映射同分异构体得到光学活性产物的一种方法特点：操作简便、实用性强、重现性好的核心：创造非对称环境方法学分类：晶体分割法(物理分区法、化学分割法)动力学分割

2、法(生物催化剂的动力学分割)复合分割法和包接分割法色谱分析法分割法， 手性药物的结晶分割法(最常用)、直接结晶法：利用消旋体形成凝聚体的性质，两种同分异构体分别聚集， 自发以纯结晶形式析出分类：自发结晶分割法优先结晶分割法逆方向结晶分割法利用消旋体的不对称转化和结晶分割法光学活性溶剂中的结晶分割法间接结晶法：利用使消旋体和光学纯化合物为非映射同分异构体的非映射同分异构体的溶解度差，使一个异构体结晶析出， 1自发晶体分割(spontaneous resolution )、男低音(Pasture )晶体酒石酸左半结晶左、右半结晶右自发晶体分割：指消旋体利用在晶体过程中自发生成的晶体彼此成为镜像的关

3、系，将其分为应用条件：凝聚体特性(510% )、凝聚体特性(510% ) 结晶形状的应用少，将非凝聚体(液体等)的化合物诱导化，变换为具有凝聚体的特性，同分异构体和消旋体结晶，r、s、SSS SSS SSS，RSRS SRSR RSRS，凝聚体(conglomerate )，消旋体， 双优先结晶法两个映射同分异构体具有不同的结晶速度， 进行分割条件：可形成具有稳定结晶形态的凝聚体的消旋体的应用： 1934年肾上腺激素盐酸组氨酸的分割20世纪50年代的氯霉素中间体的分割20世纪6070年代，工业用丙烯氰的分割进行L-谷氨酸(1.3吨/年)氨基酸的分割， 在加入由循环优先结晶法消旋体构成的过饱和溶

4、液作为种晶，蒸发制冷析出了右旋体的结晶后，通过右旋体的大量析出，迅速分离溶液中的左旋体的量比右旋体多， 再往溶液中加入消旋体制成过饱和溶液这种反复操作的大量左旋体，像这样交叉循环分割又能多次应用：默克分割甲基多巴的硫酸氢盐，制备抗高血压药物l甲基多巴，以结晶法分割指数及其影响因素为优先，分割指数(resolution index，RI) RI=W产物ep W籽晶/。溶解度比(ax=SR/SA、SR及SA分别为消旋体及映射同分异构体的溶解度) 2是为了促进结晶的成长，为了优先分离适当的搅拌速度而使用的种结晶的粒子尺寸及组成，使溶液中存在的其他粒子及粒子尽可能均匀，成为不希望的结晶核， 3逆结晶法

5、定义：在饱和的消旋体溶液中加入可溶性的结构型的同分异构体，例如(R)-同分异构体时，加入的(R)-同分异构体吸附在消旋体溶液中的同种结构型同分异构体晶体的表面，抑制这种同分异构体晶体的生长，消旋体溶液中的相反结构型的(S)-异构体例如， 在消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶解少量的(S)-(-)-苹果酸纳金属钍铵或(S)-(-)-门冬氨酸酰胺，从溶液中结晶化(r， 如果得到R)-()-酒石酸钠铵条件，这样添加的物质可以埋入生长结晶的晶格中，代替其正常的晶格成分，可以阻止该结晶的生长，使反结晶法分割例、4消旋体的不对称转变和结晶分割、分割和外消旋化的过程向云同步进行， 一次不对称转变： (也称为动态

6、动力学拆分)通常发生在非映射同分异构体之间的二次不对称转变，其中，由于外部手性药物导致溶液中映射同分异构体之间的平衡移动，当一个映射同分异构体在平衡混合物中自发地施加缓慢结晶时，其结晶速度慢于平衡速度，溶液中的平衡不断被破坏这也称为“结晶诱导的不对称转化”，将消旋体转化为单一的纯映射同分异构体，对于羰基a的手性碳原子上含有h原子的羰基化合物是最佳的。 在盐化学基性条件下，羰基a手性碳原子上的h被烯醇盐消旋、植株调整(paclobutrazol )的前驱物酮的不对称转变和结晶、非甾类化合物性抗炎药萘普生(naproxen )的不对称转变和分解() 萘普生甲基87%收率萘普生甲基除了一个聚集体的一

7、个映射同分异构体结晶在云同步中伴有另一个映射同分异构体外，萘普生的乙胺盐溶液也可按上述方法分割，分割收率可达到90%，收率可与外消旋分割，外消旋后樟脑磺酸(CAS ) 的氨基酸及其诱导体的不对称感受态和结晶分解，通常即使将氨基酸作为N-酰基氨基酸，在溶液或熔融条件下外消旋化，使氨基酸的氨基化学基与醛类例如丁基、水杨醛反应，形成赫夫盐化学基，也促进外消旋化， 5在光学活性溶剂中的结晶分解定义：使用光学活性的溶剂或含有一定量光学活性物质作为共溶质的非手性溶剂进行映射同分异构体的结晶分离的现状： 19世纪末，Vant Hoff等人发现在映射同分异构体的光学活性溶剂中的溶解度存在差异，但手性有机金属配

8、合物的差异并不太大。 在含有羟基化学基的光学活性溶剂(或含有光学活性的络离子化合物的非手性溶剂)中的溶解度有很大的差异。手性有机金属配合物的()或(-)络离子与光学活性溶剂有较强的非映射同分异构体配合物，采用6间接分离结晶法，可能由于两种非映射同分异构体盐溶解度存在差异：所形成的非映射异构体盐中至少有一种可结晶化的两个非映射异构体盐的溶解度差， 2个非映射同分异构体之间不发生相互作用不能生成复盐或加成化合物的2个非映射同分异构体在固体状态下部分混合不能形成固体溶液的应用范围：酸、盐化学基、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸的消旋体影响因素：分离剂的选择、 非映射同分异构体7“交替分解”(recipr

9、ocal resolution )和“多重分解”(mutual resolution )，交替分解：两组映射同分异构体，假定溶解度有差异，d Ad B/l Al B映射体的溶解度很小。 此时，溶液中还存在溶解度小的盐和溶解度大的映射体盐，可以通过加入上述种晶的结晶化方法得到4个光学活性化合物。 不需要光学纯分割剂，分割方法更经济实用。 前提条件是必须能够使用分割剂进行逆分割。 n -苯偶酰氧羰基丙氨酸和麻黄碱的正常分割、交替分割和相互分割，a该方法用于富含()-Z-Ala的Ala分割的b添加(，)盐是种晶； c添加(-、-盐是种晶； d ()-Z-Ala(-)-Eph和(-)-Z-Ala()-

10、Eph的非映射同分异构体盐没有结晶化。 麻黄碱、n -苯偶酰氧羰基丙氨酸、磷霉素(fosfomycin )和() a苯胺的相互分割、8半量分割方法(平衡方法)、半量分割法中分割剂的使用量为被分割化合物量的一半，另一半采用的溶液中有4种盐的平衡，“平衡或者，优点：可节省分割剂的使用量且增大溶解度差。半量分解方法的应用、非甾类化合物性消炎药萘普生的分解、抗结核药乙胺丁醇的中间体2-氨基丁醇的分解、改良：我国发现使用硫酸代替盐酸更有效的匈牙利专利报告2-氨基丁醇： D-酒石酸4:1 (摩尔比) 甲苯甲醇混合溶剂分离结晶中性盐二份的间接分离结晶法选择分离剂的原则是，原则1 (物理和化学性质要求): 分

11、离剂容易与分离的消旋体形成非映射同分异构体盐，容易从分离的非映射同分异构体中除去，常规溶剂形成的两个非对映异构体盐的溶解度差显着。即，一个非映射同分异构体盐可以比较容易地形成，结晶析出分离剂容易得到，廉价，制造和得到容易，解析后回收率高的分离剂自身的化学性质稳定，光学纯度高的原则2 (化学结构特征要求): 盐化学基性或酸性化学基与手性中心的距离多的极性化学基被近期导入， 位于重要官能化学基附近，在与映射同分异构体形成盐时形成两个以上的接触点，可提高分解能力，增加分解剂的酸、盐化学基性，特别是在分解的外消旋体为弱酸弱盐化学基时更重要，常见药物分解实例，用于手性酸和内酯分解的分解试剂、生物碱， 萜

12、类化合物、合成的胺类化合物酒石酸及其酰基诱导体分解盐化学基性化合物的常用试剂是多盐化学基酸，分解时的使用量与被分解物的摩尔比为1:1，所得到的非映射同分异构体的酸性比酒石酸强芳香族酰基诱导体的引入， 通过酰基诱导体强化对被分解物的非映射体的识别，使形成的非映射体容易结晶化的脱氧胆酸分解水溶性较高的胺，效果好，扁桃酸及其诱导体和Mosher酸可分离伯胺、仲胺系化合物，从而形成酸性较强的樟脑油磺酸与(s)-() 能够分离- 1，1 -萘基磷酸(pKa=2.5 )的外消旋氨基酸的分解通常以其保护的形式进行，大多被氨基化，例如可列举出N-乙酰化学基、N-甲酰基磨粉机化学基、N-苯甲酰基化学基、N-对甲

13、苯磺酰化学基、N-苯甲酰基10-樟脑油磺酸分解2 -叔丁基甘氨酸用于手性羟基化合物的分解试剂，作为含羟基化学基化合物，醇、二醇、硫醇、二硫醇和酚的醇系化合物的分解通常为， 用酯类化合物诱导体化方法使邻苯二甲酸酐和醇早期反应，利用邻苯二甲酸酐中的一种游离羧基化学基和手性盐化学基性分解剂形成非映射同分异构体的盐，目前， 使醇直接与手性羧酸反应而转换成可形成非映射同分异构体的酯类化合物的酯类化合物时，通常转换成单酯类化合物即可-降冰片酸也可利用手性的异氰酸酯来分解手性的酚系化合物，例如，(R)-萘基乙基异氰酸酯和氰酸酯该方法对难降解醇，特别是叔醇的降解也有良好的效果，利用羰基化学基的反应活性转化为含

14、有共价键的非映射同分异构体，通过奥尔特位的手性二羟基和醛、酮的羰基缩合生成非映射同分异构体，分解聚甲醛树脂和半缩酮抗生育药吴茱萸(gossypol )的降解，醛和酮类化合物通过与邻羟基胺或邻二胺反应，与麻黄碱(ephedrine )、9组合的降解(combinatorial resolution ) 等非映射同分异构体的恶唑啉或咪唑啉的定义：用一组同一结构类型的手性诱导体的分解剂家族代替单一手性分解剂进行外消旋化合物的分解实验， 在分解的消旋体溶液中加入一组分解剂家族，通常迅速沉淀得到非映射同分异构体盐的结晶，得到的化合物的光学纯度(e .收率几乎达到定量的程度，结合分割的特征，与上述经典的分割方法相比，结晶化速度快，收率高，纯度也高， 上述的“形成非映射同分异构体”分割原理是使用单一纯度高的分割剂和分割后的消旋手性化合物形成一对非映射同分异构体的盐，但是各手性化合物不能用作分解剂，可以组合分解剂， 分解剂家族：以常用的手性分解剂为原料进行了结构修饰的诱导体也可以是含有不同取代化学基的某种结构类型的化合物，也可以是含有消旋体的混合物分解剂家族的组成不同，可以不将酒石酸、乳酸、苹果酸等具有相同官能化学基的手