手足口病(终版).ppt

1、,手足口病,（Hand-foot-mouth disease, HFMD）,第三小组,手足口病,手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A组16型（CoxA16）、肠道病毒71型(EV71)多见）引起的急性传染病。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿。,手足口病,流行病学,病原体介绍,发病机制,发现与来源,临床表现,治疗,预防,近几年多发的原因,世界首例手足口病的报道,When?,发现,美国、加拿大、澳大利亚、意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、德国等国家经常发生由各

2、型柯萨奇、埃可病毒和EV71引起的手足口病。 日本也是手足口病多发区。,2008年5月2日，卫生部将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理,流行环节,传染源 传播途径 易感人群,病人和隐性感染者,粪口传播、空气飞沫传播、水源传播、医源性传播,主要为学龄前儿童，尤以3岁年龄组发病率最高,4岁以内占发病数85%95%,流行病学特点,时间分布：一般流行季节为58月份,流行特征,地区分布 极为广泛，欧美及亚洲等地没有严格地区性 人群分布 5岁以下的儿童多发 男童多于女童(1.7:1),2010年手足口病不同年龄段发病率（北京）,发病率均在5000/10万以上，最高6378.87/10万,流行

3、方式,以爆发和流行为主，前后呈散在发生 流行期间，托幼机构易发生集体感染 家庭发病有聚集现象 医院门诊交叉感染、消毒不严格可造成传播 传染性强,传播途径复杂,流行强度大,传播快,可在短时间内可造成大流行,引起手足口病的共有20多种肠道病毒： 柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10等型，B组的2、3、4等型。 埃可病毒4、6、9、11等型。 肠道病毒71型（分为A、B、C 3个基因型，其中B型和C型又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型）,病原学,-以肠道病毒71型（EV 71）和柯萨奇病 毒A16型（Cox A16）最为常见。,2010年病原学监测情况（北京）,属微小RNA病毒科

4、(picornaviridae)，人肠道病毒属 无外壳、正二十面体、直径20-30nm、单链RNA,肠道病毒71型（EV 71）,理化性质,560C以上高温会失去活性 对乙醚有抵抗力，20%乙醚，4作用18h，仍然保留感染性 耐酸：耐酸试验是区别肠道病毒与鼻病毒、口蹄疫病毒的方法之一，前者在PH3.5仍然稳定,而后者不稳定 75%酒精，5%来苏对肠道病毒没有作用 对紫外线及干燥敏感 甲醛、氯化物、酚等化学物质可抑制活性,肠道病毒,咽部或肠 道侵入,局部黏膜、淋 巴结增殖,局部症状,局部淋 巴结,第一次 病毒血症,各处淋巴结、肝、 脾大量繁殖,血循环,第二次 病毒血症,各个靶器官，相应 临床表现

5、,入血,入血,局部排出,引起重症手足口病最常见于CoxA16及EV71型病毒感染，导致手足口病肺出血死亡的病毒主要是EV71型。,发病机制,发病机制,细胞内的氧化还原反应加快细胞病变和病毒复制 清道夫受体B2 (SCARB2) 介导病毒进入靶细胞 促炎因子的作用 推测EV7致CNS损伤的机制主要为病毒逆行性感染 EV71感染致肺水肿的机制为神经源性,易感性,Ho等发现 ，宿主细胞的氧化还原状态与 EV71的易感性有关联。 病毒进入细胞后，病毒RNA翻译成蛋白质，接着病毒复制。这些过程对细胞内的氧化还原环境比较敏感，而在氧化环境下会更加活跃，病毒蛋白表达会通过一个未知机制诱生活性氧产物，建立了活

6、性氧产物和病毒复制的恶性循环，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的细胞中，抗氧化的能力受到了限制，细胞内环境转向氧化状态，这种恶性循环便会加速，导致强烈的细胞病变效应和病毒复制 。,受体介导,清道夫受体B2 (SCARB2)在EV71感染的早期发挥着主要作用，能够作为EV7l的有效细胞受体直接与EV71结合。EV71就是通过SCARB2依赖途径进入细胞，SCARB2几乎无所不在，因此，在重症患儿的中枢神经系统、淋巴结、皮肤、肠粘膜等处均可发现 EV71。,促炎因子,人P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL- l）在淋巴细胞表面表达，EV71可与之结合，继而诱导炎症因子的产生。 病毒可诱使人类T细胞、巨噬

7、细胞和单核细胞产生促炎因如TNF-a和巨噬细胞迁移抑制因子，树突状细胞也会在病毒感染的触发下释放促炎因子IL-6、IL-12和TNF-。,持续病毒血症,脑脊液屏障通透性 增加,侵犯外周 神经末梢,中枢神经系统 感染,逆向轴突转运,EV71的VP1 基因编码 的衣壳蛋白 有强嗜神经性,直接感染和免疫损伤,神经系统 症状体征,仅少量病毒进入脑组织，为次要机制,主要机制,CNS损害机制推测,脑干脑炎,全身炎症反应,交感神经兴奋,血管收缩 血压升高,视丘下部和延髓 孤束核功能紊乱,机体应激反应,儿茶酚胺,血液从体循环 流至肺循环,肺毛细血管床有效滤过压增高 肺组织间隙体液潴留,血流冲击损伤血管内皮细胞

8、 通透性增高,体内血管活性物质(组胺和缓激肽等) 大量释放，通透性增高,肺炎症介质大量释放 通透性增高，血浆外渗,肺水肿,肺水肿发生机制,高血糖、白细胞升高和急性松弛性瘫痪为神经源性肺水肿的高危因素，其机制尚不清楚。,临床表现,1期 手足口出疹期,2期 神经系统受累期,3期 心肺功能衰竭前期,4期 心肺功能衰竭期,5期 恢复期,临床表现 （1期，手足口出疹期）,婴儿和儿童，以发热、口腔溃疡和疱疹为特征 手、足、口病损在同一患者不一定全部出现，水疱和皮疹通常在一周内消退,疱疹特点 四部曲：主要侵犯手、足、口、臀四个部位 四不像：不像蚊虫咬、不像药物疹、不像口唇牙龈疱疹、不像水痘 四不特征：不痛、

9、不痒、不结痂、不结疤,少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内 表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征,临床表现 （2期，神经系统受累期）,多发生在病程5天内 病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常 此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键！,临床表现 （3期，心肺功能衰竭前期）,多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主 心动过速（个别心动过缓）,呼吸急促，口

10、唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低、休克 或以严重脑功能衰竭为主，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等 此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高,临床表现 （4期，心肺功能衰竭期）,体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状,临床表现 （5期，恢复期）,重症病例早期识别,EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期。下列指标提示可能发展为重症病例危重型 （一）持续高热：体温（腋温）大于39，常规退热效果不佳 （二）神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、

11、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进,重症病例早期识别,（三）呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿 （四）循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（2秒）,重症病例早期识别,（五）外周血白细胞计数升高：外周血WBC超过15109/L，除外其他感染因素 （六）血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L 可疑神经系统受累的病例应及早进行脑脊液检查。EV71感染重症病例甄别的关键是密切观测患儿的精神状态、有无肢体抖动、易惊、皮肤温度

12、以及呼吸、心率、血压等，并及时记录。,诊断,(一)诊断依据。流行病学资料、临床表现、实验室检查，确诊时须有病原学的检查依据。 1、好发于夏秋季节。 2、以儿童为主要发病对象，常在婴幼儿集聚的场所发生，呈流行趋势。 3、临床主要表现为初起发热，白细胞总数轻度升高，继而口腔、手、足等部位黏膜、皮肤出现斑丘疹及疱疹样损害。 4、病程较短，多在1周内痊愈。 极少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，需结合病原学或血清学检查做出诊断。无皮疹病例，临床不宜诊断为手足口病。,诊断,(二)实验室诊断。常用的分离方法有细胞接种和乳鼠接种 肠道病毒型特异性鉴定主要靠血清中和实验，LMB组合血清可大大简化鉴定过程。但

13、是有些毒株的中和作用不稳定，仍需由单价血清来鉴定；另一要注意的是病毒颗粒的集聚会影响中和效果，如EV71的中和实验就需要使用单个分散的病毒 近年来，PCR技术己成为诊断肠道病毒感染最常用的一种方法。PCR测序技术则可用于肠道病毒分型。,鉴别诊断,鉴别诊断,手足口与一般疱疹性炎症的区别 疱疹性口炎 四季均可发病，以散在为主。一般无皮疹，偶在下腹部出现疱疹 疱疹性咽颊炎 病变在口腔后部：如扁桃体、软腭、悬雍垂等，很少累及颊粘膜、舌、龈,处置流程,门诊医师在接诊中要仔细询问病史，着重询问周边有无类似病例以及接触史、治疗经过，体检时注意皮疹、生命体征、神经系统及肺部体征。 (一)临床诊断病例和确诊病例

14、按照传染病防治法中丙类传染病要求进行报告。 （二）普通病例可门诊治疗，并告知患者及家属在病情变化时随诊。 （三）重症病例应住院治疗。危重病例及时收入重症医学科（ICU）救治。,治疗要点,第1期： 无须住院治疗，以对症治疗为主。门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现EV71感染重症病例的早期表现，应当立即就诊。 第2期： 使用甘露醇等脱水利尿剂降低颅内高压；适当控制液体入量；对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用丙种球蛋白。密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3岁以内、病程5天以内的病例。,第3期： 应收入ICU治疗。在第2期治

15、疗基础上，阻断交感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等，同时给予氧疗和呼吸支持。酌情应用丙种球蛋白、糖皮质激素，不建议预防性应用抗菌药物。 第4期： 在第3期治疗基础上，及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压（PEEP）；不宜频繁吸痰。低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。 第5期： 给予支持疗法，促进各脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗；个别病例需长期机械通气治疗以维持生命。,治疗措施,1、一般治疗 2、液体疗法 3、脱水药物的应用 4、血管活性药物的使用

16、 5、丙种球蛋白的使用 6、糖皮质激素的使用 7、抗病毒药物的使用 8、机械通气的应用,治疗措施,（一）一般治疗： 注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食，做好口腔和皮肤护理；药物及物理降温退热；保持患儿安静；惊厥病例使用地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥等抗惊厥；吸氧，保持气道通畅；注意营养支持，维持水、电解质平衡。 （二）液体疗法： 在脱水降颅压的同时限制液体摄入。给予生理需要量60-80 ml/（kgd）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5-3.3 ml/（kgh）。注意维持血压稳定。 第4期：休克病例在应用血管活性药物同时，予生理盐水10-20ml/kg进行液体复苏，30分钟内输入，此后可酌

17、情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液输注。 有条件的医疗机构可采用中心静脉压（CVP）、有创动脉血压（ABP）、脉搏指数连续心输出量监测（PICCO）指导补液.,（三）脱水药物应用：,应在严密监测下使用脱水药物。 无低血压和循环障碍的脑炎及肺水肿患者，液体管理以脱水剂和限制液体为主； 如患者出现休克和循环衰竭，应在纠正休克、补充循环血量的前提下使用脱水药物。,常用脱水药物：,1.高渗脱水剂： （1）20甘露醇0.5-1.0 g/（kg次），q4-8h，20-30min快速静脉注射，静脉注射10min后即可发挥脱水作用，作用可维持3-6h。严重颅内高压或脑疝时，可加大剂量至1.5-

18、2 g/（kg次），2-4h一次。 （2）10甘油果糖0.5-1.0 g/（kg次），q4-8h，快速静脉滴注，注射10-30min后开始利尿，30min时作用最强，作用可维持24h。危重病例可采用以上两药交替使用，3-4h使用一次。 2.利尿剂：有心功能障碍者，可先注射速尿1-2 mg/kg，进行评估后再确定使用脱水药物和其他救治措施（如气管插管使用呼吸机）。 3.人血白蛋白：人血白蛋白通过提高血液胶体渗透压，减轻脑水肿，且半衰期长，作用时间较长。用法：0.4 g/（Kg次），常与利尿剂合用。,（四）血管活性药物使用：,1第3期： 此期血流动力学常是高动力高阻力，表现为皮肤花纹、四肢发凉，但

19、并非真正休克状态，以使用扩血管药物为主。 常用米力农注射液：负荷量50-75g /kg，维持量 0.25-0.75g /（kgmin），一般使用不超过72小时。 血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上，可用酚妥拉明1-20g/（kgmin），或硝普钠0.5-5g/（kgmin），一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。,附：儿童严重高血压定义,2第4期：治疗同第3期。 如血压下降，低于同年龄正常下限，停用血管扩张剂，可使用正性肌力及升压药物。可给予多巴胺（5-15g /kgmin）、多巴酚丁胺（2-20g /kgmin）、肾上腺素（0.05-2g/kgmin）、去

20、甲肾上腺素（0.05-2g /kgmin）等。 儿茶酚胺类药物应从低剂量开始，以能维持接近正常血压的最小剂量为佳。 以上药物无效者，可试用左西孟旦（起始以12-24g /kg负荷剂量静注，而后以0.1g /kgmin维持）、血管加压素（每4小时静脉缓慢注射20g /kg，用药时间视血流动力学改善情况而定）等。,（五）静脉丙种球蛋白（IVIG）应用,基于文献报道和多数临床专家经验： 第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用。 第3期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30-40次/

21、分（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快140-150次/分（按年龄）。可按照1.0 g/（kgd）（连续应用2天）应用。 第4期使用IVIG的疗效有限。,（六）糖皮质激素应用,糖皮质激素有助于抑制炎症反应，降低微血管通透性，稳定细胞膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应。 多数专家认为，糖皮质激素有助于减轻EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分循证医学证据支持。 第2期一般不主张使用糖皮质激素。 第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用甲基泼尼松龙1-2mg/（kgd），氢化可的松3-5 mg/（kgd），地塞米松0.2-0.5 mg/（kgd）。 病

22、情稳定后，尽早停用。是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。,（七）抗病毒药物应用,目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。利巴韦林体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为10-15 mg/（kgd），分2次静脉滴注，疗程3-5天。,（八）机械通气应用,1机械通气时机。 早期气管插管应用机械通气，尤其是PEEP(呼气末正压)对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱和度非常关键。 机械通气指征为： （1）呼吸急促、减慢或节律改变； （2）气道分泌物呈淡红色或血性； （3）短期内肺部出现湿性啰音； （4）胸部X线检查提示肺部渗出性病变； （5）脉搏

23、容积血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧 分压（PaO2）明显下降； （6）频繁抽搐伴深度昏迷； （7）面色苍白、紫绀；血压下降。,2机械通气模式 常用压力控制通气，也可选用其他模式。有气漏或顽固性低氧血症者可使用高频振荡通气。,3机械通气参数调节。 （1）目标：维持PaO2在60-80mmHg以上，二氧化碳分压（PaCO2）在35-45 mmHg，控制肺水肿和肺出血。 （2）有肺水肿或肺出血者，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度60%-100%，PIP 20-30 cmH2O（含PEEP），PEEP 6-12 cmH2O，f 20-40 次/分，潮气量6-8 ml/kg。呼吸机参数可根据病情变化及时

24、调高与降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP 2cmH2O，一般不超过20cmH2O，注意同时调节PIP，确保潮气量稳定。,（3）仅有中枢性呼吸衰竭者，吸入氧浓度21%-40%，PIP 15-25cmH2O（含PEEP），PEEP 4-5cmH2O，f 20-40次/分，潮气量6-8ml/kg。 （4）呼吸道管理：避免频繁、长时间吸痰造成气道压力降低，且要保持气道通畅，防止血凝块堵塞气管导管。 此外，适当给予镇静、镇痛药，常用药物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/（kgh），芬太尼1-4g/（kgh）；预防呼吸机相关性肺炎及呼吸机相关性肺损伤。,4撤机指征,（1）自主呼吸恢复正常

25、，咳嗽反射良好； （2）氧合指数（OI=PaO2/FiO2100）300mmHg，胸片好转； （3）意识状态好转； （4）循环稳定； （5）无其他威胁生命的并发症,预防控制措施,目前尚无公认有效疫苗用于预防。,预防应注意的细节,2007-2010年报告手足口病发病时间分布图,近年来手足口病发病率有所上升,Why？,近年来高发的原因,1、病毒变异，人群可反复感染此病 2、柯萨奇A16EV71病毒 3、病毒在一般环境下生存能力强 4、气温升高，卫生环境差 5、医疗资源的分布不均 6、现代信息网络高速发展,近年高发的原因：,一、 病毒变异，人群可反复感染此病 有关资料表明，手足口病的病原体经历了较大

26、的变迁。1957年在加拿大流行时首次分离出CoxA16，数年后的报导几乎都由CoxA16引起HFMD流行，日本从1968-1974年散发HFMD病人仍以CoxA16分离阳性率最高。实验证明，各地分离CoxA16野病毒与实验室保存的标准毒株在血清学上有一定的差异，而每次大流行中分离的病毒株其性状也不完全一致，说明病毒在传播过程中出现变异，用标准免疫血清难以中和CoxA16变异株。日本HFMD的流行，经病原学研究证实是由CoxA16及其变异株和EV71型交替出现，有时也可同时出现，但以某个型为主。CoxA16变异株出现，可能人群中抗体阳性率高，在抗体影响下诱导而成的。 由于不同病原型别感染后抗体缺

27、乏交叉保护力，因此，人群可反复感染发病。,二、柯萨奇A16EV71病毒 以往的患者大多是感染了柯萨奇A16病毒，近年绝大多数是感染EV71病毒 EV71为目前肠病毒群中最晚发现的病毒，相比该病其他病原体，其感染性强且致病率高，尤其是神经系统方面的并发症。,三、 病毒在一般环境下生存能力強,肠道病毒适合在湿热的环境下生存与传播，对乙醚等不敏感，75%酒精和5%来苏亦不能将其灭活，但对紫外线及干燥敏感。各种氧化剂(高锰酸钾、漂白粉等)、甲醛、碘酒都能灭活病毒。病毒在50可被迅速灭活，但1mol浓度二价阳离子环境可提高病毒对热灭活的抵抗力，病毒在4可存活1年，在-20可长期保存，在外环境中病毒可长期存活。,四、气温升高、卫生环境差,（1）肠道病毒适应湿热气候，只在夏季及初秋流行，气温过低的地区并不利于肠病毒生存，近年全球气温的上升延长肠道病毒的生存期限