蒽环类药物心脏毒性防治指南解读

1、,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO) 中华医学会血液学分会 蒽环类药物心脏毒性防治指南解读,目 录,前言 蒽环类药物心脏毒性简介 （特征、机理、诊断、检测） 蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 小结,前 言,蒽环类药物治疗血液淋巴系统肿瘤和实体肿瘤疗效确切。 蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。 早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。,传统药物： 蒽环类药物 紫杉醇 环膦酰胺 5-Fu等 靶向药物： 曲妥珠单抗 VEGF抑制剂 BCR-ABL 抑制剂等,多种化疗药物具有心毒性,Colomb0 A, et al. Curr Card

2、iol Rep. 2013 May;15(5):362. doi: 10.1007/s11886-013-0362-6,柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素,Meta 分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所示： 中位随访9年结果,蒽环类药物心脏毒性发病率高,研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到

3、临床医生的关注。,Lotrionte M. Am J Cardiol. 2013 112(12):1980-1984.,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化,典型病例,蒽环类药物心脏毒性的特征,蒽环类药物心脏毒性分类,慢性,蒽环类药物心脏毒性,急性,迟发性,给药后几小时或几天内发生， 主要表现：心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现：心包炎和急性左心衰。,化疗1年内发生， 表现：左心室功能障碍，最终导致心衰。,化疗后数年发生， 表现：心衰、心肌病及心律失常等。,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,蒽环类药物的最

4、大累积剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann Intern Med. 1979; 91:710-717. Cancer. 2003; 97:2869-2879.,蒽环类药物剂量换算表,Semin Oncol. 2001; 28 (4 Suppl12):2-7.,1）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。 2）蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。 原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。 3）蒽环类药物对心脏

5、的器质性损害从第1次应用时就有可能出现。,蒽环类药物心脏毒性特征,Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196 J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358. Circulation 1997; 96:2641-2648.,机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 ,自由基 线粒体损伤 ,蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基,蒽环类药物心脏毒性的机理,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058

6、. Pharmacological Reports 2009;61:154171.,心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。 心脏更易受蒽环类药物的损伤。,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,蒽环类药物心脏毒性的机理,心脏毒性的高危因素,有高血压病史者； 原有心血管疾病者； 既往接受过蒽环类药物治疗； 既往或目前正进行纵隔放疗； 年轻或年龄大于65岁患者； 非洲或美洲后裔； 女性； 2

7、1-三体综合征患者； 合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物。,Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol; 2010,蒽环类药物心脏毒性诊疗概要,蒽环类药物心脏毒性,诊断,检查,预防或 减少,治疗,1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类） 2、心内膜心肌活检评分（EMB）,1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类） 2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类） 3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类） 4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类） 5、心

8、肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类） 6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 （3类）,1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类） 2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类）,1、对症处理 2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和-受体阻 滞剂（1类） 3、心脏保护剂（3类）,蒽环类药物心脏毒性的诊断,药物心脏毒性的定义,指具有下面的一项或多项： 1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功 能降低或室间隔运动明显降低； 2）充血性心衰（CHF

9、）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者 都有； 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%，伴随CHF的症 状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有 症状或体征。,J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 1221.,诊 断,可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。 现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准（CTCAE 4.0）进行心脏毒性分级的评定。,J Clin Oncol 1996;14:3112-3 120. Annals of Oncology

10、2006; 17: 614622.,NYHA 心功能分级,美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 ： 级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心 悸，即心功能代偿期。 级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心 悸、呼吸困难或心绞痛，亦称度或轻度心衰。 级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上 述症状，亦称度或中度心衰。 级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状， 任何体力活动后加重，亦称度或重度心衰。,心脏不良事件评定标准（CTCAE 4.0）,心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类 药物心脏毒性最敏感、最特异的方

11、法。 蒽环心脏毒性病理学改变： 光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化， (局限广泛）心肌细胞肌浆网扩张。 电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解， 线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂, 心肌细胞空泡化。,心肌病病理组织学评分标准（EMB分级）,Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.,蒽环类药物心脏毒性的监测,蒽环类药物心脏毒性监测方法,Annals of Oncology 2009; 20: 816827.,生化标志物,定义心肌损伤后，由于心肌细胞膜的通透性改变，而从心肌细胞内流出，并进入血液中被检测出的大分子物质。 理想的生化标志物 特异性强：在心肌

12、细胞中浓度高，在其它组织中浓度低 敏感性高：在心肌损伤后能快速释放入血 窗口期长：在多日内保持异常 简单快捷：检测方法成熟、检测所需时间短,1）cTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前即可早期监测到。,Circulation 1997; 96:2641-2648. J Clin Oncol. 2001;19:27462753.,生化标记物,2）BNP ( 脑钠肽 )： 浓度与心衰程度相关，研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关。,血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估

13、，可鉴别心脏毒性的发生危险： TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月； BNP：化疗结束时、结束后72h，C。,Annals of Oncology 2010; 21 (5): v277v282,化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南,左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）,常用的监测方法，区分危险人群，预防心衰。 LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤。 LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。,Am J Clin Pathol 2008;130:688-695,蒽环类药物心脏毒性的预防和处理,预防蒽环心脏毒性 右丙亚

14、胺可有效预防蒽环心脏毒性 减少蒽环心脏毒性 （1）限制蒽环类药物累积剂量 （2）改变给药方法 （3）使用脂质体蒽环类药物,保护心肌的策略,蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）,聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）,天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）,每周低剂量及延长持续滴注时间,钙离子拮抗剂（如维拉帕米）,血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）,右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性,右丙亚胺有效的蒽环心脏毒性保护剂,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。 1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。 2007年，美国FD

15、A特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。 2010-2013年，进入老年肿瘤NCCN指南 2010-2012年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 2012年，进入中国白血病诊疗指南,自由基,线粒体,蒽环类药物,游离态Fe3+,Fe3+,蒽环心脏损害及右丙亚胺保护作用机制,右丙亚胺,水解反应,水解反应,右丙亚胺（DZR)降低蒽环心脏不良事件,右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照期研究,Annals of Oncology 2006; 17: 614-622,右丙亚胺不影响蒽环类疗效,右丙亚胺提高蒽环累积剂量，降低心衰发生率,本研究CHF 发生率仅为1.57%（5个病人） 【既

16、往研究： CHF发生率单纯化疗：8-24%】,Am J Cardiovasc Drug 2008;8:257-263,回顾分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者,Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis,8 个心脏保护药物的随机对照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pt

17、s ), vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts ) Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect.,Co

18、chrane Database Syst Rev. 2011;6:3917,META分析发现，除右丙亚胺，其他心脏保护药物对 蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。,右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项,使用时间 第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。 使用剂量 DZR与蒽环类药物的剂量比为10-20：1 （推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。 使用方法 用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。,注意事项 为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护作用，在第1次使用蒽环类药物治疗时，即开始右丙亚胺治疗，并且每次使用