细胞衰老论文细胞衰老概括

1、细胞老化概述绪论人体老化的本质是细胞老化。现在科学家们想探索生命的奇迹，找出阻止细胞老化、减缓生命的方法，但是细胞老化方面对人体起着不可替代的作用，一方面不被人们接受。the advantage of cell senescence1.细胞老化抑制肝纤维化人类繁殖后期的生命通常与衰退、丧失能力有关，细胞的老化状态，即细胞老化，也就是说与此类似。但是最近，美国冷天港实验室、霍德华德华休斯医学院、巴西圣保罗大学的研究人员发现，特殊的老化肝细胞控制了活老鼠中的一系列生命活动，抑制了纤维化。这个惊人的发现是去年该研究组将肝细胞老化和肝癌抵抗(hcpc)的长期功能联系在一起的技术。这项研究结果发表在8月

2、22日的细胞1杂志上。这项研究结果首次证明细胞老化在非癌性病理中有特殊作用。cshl研究小组认为，这有助于肝硬化等严重肝病的前期。例如肝硬化等新的治疗方法肝硬化是美国第12种常见的致死疾病。2003年，scott w.lowe博士等成功地使细胞老化机制停止了癌细胞的生长，使癌细胞在治疗后处于不可复制的细胞老化阶段，并取得了良好的效果。研究人员还发现，细胞停止生长的这种分子机制，即细胞老化，是因为某些特殊的染色体区域在异染色质中包裹得很密。研究人员把新发现的地区命名为“与衰老相关的异染色质基因座”(senescence-associated hetero chromatic foci，sahf)

3、。去年研究组还发现，诱导衰老的细胞老化可以有效地预防自发性癌症。老化细胞具有异常染色体，上面有功能不好的端粒和短端，在肿瘤抑制因子p53不足时促进肿瘤发生，这可能与老年人的癌症高发性有关。研究人员认为衰老途径的激活足以抑制原发性肿瘤，这表明通过阻止细胞增殖，p53介导的衰老是抑制衰老细胞形成肿瘤的重要机制。最近lowe研究组关于肝病的老化研究分为两个方向。什么样的伤害对肝脏组织是急性的，什么样的是慢性的，这种对比实验有助于发现衰老如何抑制损伤，老化过程如何以及何时受到慢性伤害“崩溃”。在第一项研究中，研究人员在老鼠之间应用毒素急性伤害，发现了与之前实验一致的结果。细胞纤维化增加后，肝细胞死亡(

4、纤维化是老鼠，人类都应对组织损伤的自然反应)。之后的研究变得越来越有趣。lowe博士说：“观察到肝星状细胞(hepatic stellate cells，hsc)的增殖激增后，发现这些细胞为了避免更多的纤维化反应，最终向老化方向从肝脏中清除。”慢性伤害实验中发现，像酒精中毒、慢性肝炎、脂肪肝等引起的肝脏伤害等，老鼠产生的老化细胞比去除的多。lowe认为，这导致了“持续炎症反应，增加的纤维化”在一些病例中致癌。从这两个实验结果来看，研究人员认为，慢性伤害和纤维化导致肝硬化如何发生遗传突变，导致肝癌的其他细胞转换的条件(predisposing condition)。急性伤害实验表明，未来对免疫细

5、胞刺激(针对纤维损伤的老化细胞)的治疗可以为患有急性肝损伤的患者提供有效的治疗方法。特别是受到短期毒性成分影响的早期肝损伤。2.细胞老化对肿瘤的影响肿瘤是典型的年龄相关疾病，老年人中发生了很多“2，3”，1961年，海夫立克在体外培养细胞研究中发现细胞增殖限制的现象称为细胞老化。目前，细胞老化大部分集中在细胞周期机制、自由基及dna损伤与老化的关系、老化的单立说、线粒体和老化、与老化相关的基因和长寿基因、细胞信号传导等方面。在对肿瘤和老化的研究中，发现，这两种形成过程似乎徐璐存在着长的、相互排斥的关系，细胞的老化可能是肿瘤形成的天然屏障。有很多证据表明，细胞可以通过凋亡或自杀来抑制肿瘤形成，还

6、可以通过老化阻止细胞分裂来抑制肿瘤(1)细胞老化是抑制肿瘤发生发展的主要方法细胞老化抑制肿瘤发生的机制主要有两个方面：“4”。单级通路主要依靠p53信号通路。以累积性应力损伤为主的p16rb路径和非端粒路径的p53路径。研究表明，“5”，端粒减少激活老化是atm/atr p53p 21路径调节的dna损伤反应。在老化机制中，端粒的作用只是一个方面，除此之外，还有压力引起的信号通路、癌症基因、有丝分裂源通路等多种非端粒。其中，癌症基因诱导了细胞老化和肿瘤的关系，成为研究者关注的热点。(2)肿瘤基因对细胞老化的研究(2).1癌症基因通过诱导细胞老化的上一项研究serrano等“6”发现，h 73r

7、as(v 12)可以诱导啮齿动物和人类细胞早衰。ras信号分子存在于raf mek erk路径中，因为其他信号分子(如raf、mek)存在于通道中。之后，zhu等“7”在人肺纤维细胞实验中通过rafk1激活，引起了细胞短暂、不可逆转的增殖抑制和早衰反应。他们还发现，raf 1引起raf mek激酶级联反应，p16ink4a表达增加，抑制细胞增殖，细胞老化等。后来比较多的实验“8-10”也证明了体外培养的细胞可以在癌症基因刘涛下老化的观点。(2).2癌症基因对细胞老化的最新研究仅限于体外细胞培养，最近报道了“3，11-15”，表明这方面的研究已经深入体内实验。collado等“12”是k ras

8、v 12癌症基因，在大鼠体内复制了多发性肺腺瘤和腺癌模型，在腺瘤中检测到了几种老化标志物，腺癌中缺乏。另外，在皮肤和胰腺组织实验中，我们得出了内源性癌症基因ras相关肿瘤的癌前病变有老化细胞，该恶性肿瘤几乎没有老化细胞的结论。另一方面，利用基因芯片检查了一系列基因，这些基因的表达与erk蛋白刘涛老化很相关，检测到的与衰老相关的分子包括p16ink4a、p15ink4b(cdkn2b)、dec1(bhlhb2)、dcr2 (tnfrs frs)因此，研究人员认为，肿瘤基因诱导老化的效果分子p16ink4a或p53存在于癌前病变中，不在癌组织中，不存在老化细胞。braf肿瘤基因是mapk信号转导途

9、径中ras下游的转录因子，主要存在于良性、恶性黑色素细胞瘤、甲状腺瘤、卵巢癌等神经元的肿瘤组织中。michaloglon等“13”在阳性黑色素细胞瘤实验中探讨衰老与肿瘤的关系时，发现培养的黑色素细胞和纤维细胞中突变基因brafv600e可能导致短细胞增殖。此后细胞老化和p16表达增加。这种衰老细胞周期抑制可能由病毒肿瘤基因sv40代t抗原拮抗，其机制可能与sv40代t抗原停用p53或rb有关。此外，痣的p16表达具有异质性，对老化没有影响，这些细胞表明，如果端粒和p16没有参与，可能存在其他引起细胞老化的机制。(阿尔伯特爱因斯坦，northern exposure)pten是存在于很多肿瘤中的

10、肿瘤抑制基因，在敲pten基因的老鼠前列腺实验中，chen等“14”被发现在癌前病变或低等级恶性肿瘤组织中有老化标记物的表达，高度恶性肿瘤组织没有表达。培养这些有pten缺陷的动物细胞可以进入老化状态，但可以通过p53失活逆转，这表明p53在有pten缺陷的时候参与了抑制细胞老化的肿瘤过程。这个结论与之前发现的人早期前列腺癌表达老化标志物，而高度恶性癌症不表达老化标志物一致。suv39h1是粗蛋白甲基转移酶，能使老化细胞中促进生长基因的异染色质沉默。braig等“15”在持续表达肿瘤性ras(eu n ras)的eunras鼠淋巴瘤研究中表明，淋巴瘤细胞对化疗有老化反应，而suv39h1缺陷时

11、没有老化反应。因此，已确认ras刘涛细胞老化可以抑制淋巴瘤的形成和发展，但需要suv39h1的参与。并且实验结果表明，在rb促进细胞老化的过程中，suv39h1也必须参与，如果有缺陷，rb不能促进细胞老化，生理上，suv39h1和rb结合会导致dna包装异常。在过去的实验“12-15”中，研究人员发现，癌症基因引起的细胞老化主要与癌前病变一起，可以防止癌前病变发展为恶性肿瘤，激活癌症基因后在癌前病变中诱导细胞老化，细胞老化可以作为防止细胞增殖和肿瘤发生的有效手段。另外，老化有分子异质性，因此刺激物、细胞类型的不同，细胞老化将经历不同的途径。(3)林爽方面临床上也有细胞老化与肿瘤关系的研究。例如

12、，对接受poele“16”等化疗的乳腺癌患者的肿瘤标本进行免疫组织染色，结果显示sa kgal，p53，p16ink4a表达均有增加，在没有接受化疗药物治疗的肿瘤组织和肿瘤主正常组织中表现相对较低。之后roberson等在实验中证明了这一观点。林爽研究表明，肿瘤细胞中不同衰老调节基因的表达对应不同的预后，明确了解这些基因表达情况和调节机制，将制定新的肿瘤化疗方案，有助于提高治愈率，减少副作用。(4)肿瘤基因诱导细胞老化抑制肿瘤的主要机制癌症基因刘涛老化主要包括两个细胞信号通路，arf p53 p21和p16 ink4a rb通路“11”。p53和rb基因是两个最重要的抑癌基因，也是最重要的衰老

13、调节因子。过去的研究表明，p53可以调节肿瘤细胞凋亡，最近的研究表明，高活性p53也可以促进细胞老化“18”。很多研究表明，p53可以抑制cdk2/cyclin e和cdk4/cyclin ds等细胞周期调节因子的激活，在抑制细胞增殖的细胞老化促进中提高p21。此外，cdks的活性抑制能引起prb的低磷酸化，促进细胞老化。调节p53的因子为“19”，定性调节因子为arf(人和老鼠分别为p14arf和p19arf)，pml，pten，npm，p33ing1，语音调节因子为e3泛素连接酶mdm2，pirh2，但是，目前提升rb的因素包括p16ink4a和上行调节分子bmi k1、cbx7、id1、

14、tts1 19 、下行调节因子p21、p27等，被称为“9”。(5)细胞老化对肿瘤的影响据恒星性多效率进化理论，衰老初期可以保护机体免受肿瘤侵袭，老年可以促进老化表型，使肿瘤成为“1”。细胞分裂达到一定限度后，进入老化阶段。衰老的细胞不能像正常细胞一样增殖，但能产生维持代斯活性、抑制和促进肿瘤生长的活性蛋白。老化细胞随着年龄的增长而积累，产生胞外基质重构酶、炎性细胞因子、上皮生长因子等。这些因素可能破坏局部组织微环境，刺激附近细胞增殖和恶性进展，通过更多的研究“20-23”证明了这一观点。因此，肿瘤的发生可能是由于老化不足或过度老化造成的，如何平衡两者之间的矛盾值得进一步研究。癌前病变是细胞病

15、理学概念，是具有细胞不形成和分化异常的增殖性病变。癌前病变具有与肿瘤相似的生物学特征(如基因异常变化、细胞凋亡功能异常、细胞表型异常)，有发展为肿瘤细胞的可能性。但与恶性肿瘤不同，癌前病变仍属于良性病变，可能停止发展，甚至逆转。癌前病变的突出特征之一是由癌症基因诱导的细胞老化，在肿瘤发展过程中设置障碍。气体发展成恶性肿瘤，衰老似乎已经无能为力了。因此，对癌前病变中细胞老化的研究尤为重要，对肿瘤的防治具有重要意义。老化标志物可以用作肿瘤的早期标志物，这些标志物的检查将有助于肿瘤的分子病理学诊断。但是复杂的研究背后仍然存在一些问题。例如，癌症基因可以诱导老化，也可以诱导癌前病变，但引起癌前病变会导

16、致早期老化。也就是说，哪一个值得探讨什么结果，甚至可以认为肿瘤本身是老化的一种表现性癌前病变，只有少数人发展成恶性肿瘤，但大部分是静态的或逆转的，细胞老化会对他们的结果产生什么样的影响，细胞老化会对他们的结果产生什么样的影响，the study concerned with cell senescence1.天然脑桥蛋白促进细胞增殖和抗细胞衰老。衰老是细胞的重要生命现象之一，绝大多数正常细胞被认为只有有限的分裂能力，经过一定的船后，进入末端增殖状态，称为细胞老化。一般来说，人类胚胎的纤维细胞在达到老化时可以复制50多岁左右(population doublings，pds)，这种老化是由分裂代代完成的，因此也称为复制性老化(replica tive senescence)，探索细胞老化的分子机理是人类认识自我研究的重要组成