紫杉醇有机全合成

1、紫杉醇的有机全合成,主讲：,紫杉醇是什么,紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物 ，其化学名为5,20-环氧-1,2,4,7,10,13-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R. 3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89,理化性质：,针状结晶（甲醇一水），熔点：213-216（分解），20D-49（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。,多

2、烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用，是比较理想的放疗增敏药物。,药理作用,紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生长作用；对KB细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率随紫杉醇浓度升高而增加。,它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一。它的化学结构

3、新颖，抗癌作用机理独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌，对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以及其他远期不良反应。因此它是化学、化工及医学中非常有用的一种物质。,目前已有研究表明该药具有良好的放疗增敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最终也使细胞发生凋亡 。,1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。,紫杉醇

4、的来源,紫杉又名红豆杉、赤柏松，为紫杉科紫杉属长绿针叶乔木，是世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。因其药用价值巨大，世界各国将其列为“国宝”，素有“植物黄金”之称。目前在我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。但在我国资源并不丰富。,紫杉醇在野生红豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位树皮中也只有万分之二左右。如果以红豆杉树皮为原料，每提取1公斤紫杉醇就要活剥10吨树皮！美国的太平洋红豆杉资源比中国多，早在1992年美国政府就颁布法令，砍一棵红豆杉罚款1万美元。因此，国外就有人到中国来收购红豆杉树皮，20世纪90年代初期，在云南曾刮起一

5、股滥砍滥伐的歪风，当地的野生红豆杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉生长缓慢，要上百年才能成材，而1公斤树皮只卖5元钱。,1994年，中国医学科学院药物研究所有关专家会同中国科学院的专家，在一次保护野生红豆杉资源专题会议上向林业部建议我国亦应颁布保护这种野生资源的法令。1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于“植物中的大熊猫”，严禁砍伐。,紫杉醇来源的最新设想,目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮，而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环境如微重力、高真空等条件与地面环境有天壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中，实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中，紫杉醇产

6、生菌不但能够存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底解决紫杉醇来源稀有的难题。,从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。,完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏生态环境，这要求我们必须经过另外的一条道路。,？,什么道路呢,现今可以选择的道路：,1.生物合成 2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇 3.有机化学合成,有机合成,紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环6+8+6碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30

7、多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。 后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。,有机全合成,一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 四、 Wender全合

8、成路线(1997) 五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998),一、 Holton全合成路线(1994),美国弗罗里达国立大学RobertAHolton教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功完成了全合成 10-12。该法已被BMS公司用于工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合成战略。,价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间体6。6由RAHolton发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7

9、和C一4，接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经Dieckm arL|l环化反应完成C环构建得具ABC三环体系的中间体9。9用PoerDanishefsky法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去13一OTBS保护基。,樟脑,中间体,环氧醇裂解,AB环,羟醛缩合,Dieckm arL|l环化,关键反应 环氧醇裂解反应 Chan重排 Dicckmann环化反应 （Dieekmann反应常用于合成五 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。） D环的合成,Holton法以氧化绿叶烯4 做为其全合成的起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原子中的15个。 如

10、果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历37步，产率约为01。在此全合成路线中，Chan重排反应是最关键的反应(图4)。,氧化绿叶烯,重排、环氧化,Chan重排,Dieckmann缩合反应,Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作, 首次详细研究了紫杉醇中多取代八元环的构象，并通过仔细控制八元碳环构象在B环周围引入合适的功能基； 完成了紫杉烷骨架的构建； 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin； 成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产； 发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成种种含双环5、3、1骨架的有机分子 D；完善并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。,二

11、、Nicolaou全合成路线(1994),美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一条紫杉醇全合成的路线-1 J。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。,首先应用缩合反应、DielsAlder等反应分别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然后通过Shairo coupling反应将A环与C环连接在一起构 建含AC环结构的化合物17，再将化合

12、物17的c9 和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18经过McMurry coupling反应得到了含ABC环结构的化合物19，然 后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O， 从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。,缩合反应,DielsAlder,Shairo coupling,McMurry coupling,在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就两 年后，美国哥伦比亚大学化学系Samuel JDanishefsky教授领导的研究小组也公开发表了一条紫杉醇全合成路线 。 与Nicolao法全合成路线有许

13、多类似之处，如先分别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人“会聚式”全合成策略。Danishefsky法最主要的不同点是在开始阶段就在c环上引人含氧D环，得到含CD环化合物，然后再连接上A环，最后再完成八元B环的构建从而得到ABCD环。Danishefsky法路线的关键是对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基，因此可避免邻位基团的参予干扰。,三、 Danishefsky全合成路线(1996),制备CD环体系(化合物22)是通过Wieland Mischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21 作为较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及 最终产物紫杉醇的立体构型。化

14、合物22与含A环 的化合物23连接得到含ACD环的化合物24。化 合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从 而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧 化等反应得到化合物26，26最终通过适当的氧化等 反应转化为Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后 引入侧链时也采用了ojima coupling反应(图6)。,Wieland Mischer酮,Heck反应环,四、 Wender全合成路线(1997),美国斯坦弗大学Paul AWender教授领导的小 组研究的紫杉醇全合成路线 ，墙 类似Holton路线，采用了直线合成战略，即由含A环化合物合成含AB环化合物，然后构

15、建含ABC环化合物，最后完成ABCD环的合成。,将天然产物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉醇母核骨架中20个碳中的1O个碳原子。经过若干步反应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为化合物32，完成了AB环的构建。然后通过在C3位上设计的反应以及氧化反应得到化合物34、35，进一步通过醇醛缩合得到化合物36、37，这样就完成了c环的构建。再通过C5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环的构建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)，再完成C10乙酰化及与侧链的加成反应等，最终完成了紫杉醇的全合成(图

16、7),verhenon,五、 Kuwajima全合成路线(1998),日本东京科技研究院Isao Kuwajima教授领导 的紫杉醇全合成研究小组采用了A+cAcABc ABcD的会聚法合成路线 ，其类似于Nico laou法和Danishefsky法。由,由炔丙醇(propargyl alcoho1)为起始物经过16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43，进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物46，

17、在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含氧D环的合成。最终制备出baccatin III(2)和紫杉醇(1)(图8)。 化合物4O是由2一溴2环已烯酮经八步反应制得。,偶合,六、 Mukaiyama全合成路线(1998),1998年日本东京大学应用化学系Teruaki Mu kaiyama教授领导的研究小组报道了一条采用直线会聚联合战略合成紫杉醇的独特路线2 。Mukaiyama全合成法战略是先建造B环，然后得到BC环骨架，再由BC环构建含ABC环骨架的化合物，进而继续反应得到含ABCD环的化合物，最终得到Baccatin III(2)和目标产物紫杉

18、醇(1)。,以 48为起始反应物，通过加人适合 的保护基团等反应可得到构象非常合适的线型化合 物49、50，再通过 进行环化得到立体化学 非常明确的含有B环的化合物51、52，然后通过Mi chael加成得到化合物53，再通过分子内的 完成C环与B环的构建(化合物54)。通过在化合物54上C一1引入烯丙基和分子内的 完成了ABC环的结构(化合物55、56、57)，再通过 溴代入臭氧化等反应引入D环。最后再完成侧链 的加入，从而最终得到了目标产物紫杉醇(1)(图 9)。,开链化合物,醇醛缩合,醇醛缩合,Pinacol反应,Michael加成,醇醛缩合,参考文献,1、Kingston DGI2005 In Antieaneer Agents from Natural ProduetsEds Cragg G，Kingston DG I