第15章-治疗神经退行性疾病药.ppt

1、第15章治疗神经退行性疾病的药物，chapter 15 drugsusedforneurodegenerativediseases，是慢性进行性中枢神经组织退行性变化引起的疾病的总称。 主要疾病有帕金森症(Parkinsons disease，PD )阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD )亨廷顿氏病(Huntington disease，HD )肌萎缩侧索硬化症()神经中枢退行性疾病，也称为震颤麻痹症，由锥体外系功能故障引起的慢性进行性神经中枢退行帕金森症(Parkinsons disease，PD )、PD的典型临床症状为：静态颤抖、肌肉强直、运动延迟和共济失调，严重患

2、者伴有记忆障碍和痴呆症状，晚期经常全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。 第一节抗帕金森症药，历史1817年，英国人James Parkinson在1953年首次报道，确定病变部位在黑质和纹状体1960年，发现了与黑质纹状体中DA含量显着降低有关的1961年，在L-Dopa治疗中取得了良好效果， jamesc PD的多巴胺学说，PD的症状为，、DA路径，Ach路径，帕金森症的病因学说这个学说通过胆碱接纳体受体阻滞剂的应用和脑内DA的补充对PD治疗的效果进行了验证。 氧化应激自由基学说，黑质中DA神经元变性、减少的原因氧化应激是氧化应激状态，DA通过MAO-B的催化剂，生成大量的自由基(H2O2

3、，超氧阴离子或羟基自由基)，促进神经膜脂质氧化破坏DA神经胞质膜功能。 正常情况下，黑质腺粒体中的抗氧化物(谷胱甘肽等)，如果在PD时消失，就不能除去自由基，会生病！ 摇滾乐可补充治疗方案、胆碱接纳体受体阻滞剂脑内DA治疗的自由基形成，抑制单胺氧化酶-B(MAO-B )，缓和神经元的损伤。 另一方面，拟多巴胺能药物、左旋多巴Levodopa脑内神经递质DA、BBB难以穿透，因此补充脑内DA，不能直接使用DA，应用Levodopa Levodopa(L-dopa )是儿茶酚胺类神经递质酶催化剂合成促进过程中的中间多巴胺神经元和递质的合成、多巴胺能神经元、肾上腺能神经元、【体内过程】、口服后经小肠

4、经主动运输系统快速吸收，t1/2为13h。 胃排空迟缓，胃内酸度增加，可降低生物利用度。 95以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶催化剂，经过最初的除去效果，仅有1个原形药达到脑循环。 外周脱羧酶催化剂阻化剂可以显着增加原形药通过血脑障壁进入脑内。 【药理作用及作用机制】，L-dopa治疗PD的作用机制为脑内转化为DA，弥补了纹状体中DA的不足。 L-dopa易通过血脑障壁进入脑组织，由脱羧酶催化剂生成DA，发挥其药理作用。 【临床应用】，L-dopa用于治疗各类PD患者： (1)首先改善运动障碍和肌肉强直(2)然后改善震颤(3)对与脚丫子一样的不协调、无表情、唾液流出者也有效，但对痴呆症状

5、难以改善。 (4)吩噻嗪类抗精神病药对锥体外系症状无效，吩噻嗪类药物隔断中枢DA接纳体，DA不起作用。 效果较慢，用药23周后出现症状、体征改善，16个月后取得最大疗效的轻症及年轻患者疗效较高，而重症及老年患者疗效较低。 治疗效果评价早期应用L-dopa治疗，患者疗效稳定，几乎完全改善。 服药6年后，约半数患者失效，只有25名患者取得了良好效果。 据流行病学调查，与没有服用L-dopa的PD患者相比，服用者明显延长了生命周期，提高了生活质量。1、早期反应胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，可以忍受继续治疗。 心血管反应：部分患者出现轻度体位性低血压，少数患者出现心律不齐。 2、长期反

6、应精神症状：可引起幻觉、妄想、幻觉、焦虑、噩梦与感情抑郁等。 运动过多症(hyperkinesia ) :治疗初期出现面舌痉挛、怪相、摇头及四肢等各种摇摆运动。 (服药后纹状体内DA浓度过高，与DA接纳体过度兴奋有关)、“通断”现象(通断phenomena ) :即患者表现正常(on )，随后出现PD症状(off )，两种现象交替出现。 原因：关于PD的发展导致多巴胺储存能力下降，联合使用AADC抑制剂和MAO抑制剂(司来兰)调整左旋多巴酚的给药方案，能够减轻症状的变动，【药物相互作用】，1，羟基吡啶为多巴酚碳酸酶催化剂的补充酶催化剂增加外周组织脱羧酶催化剂的活性，增加DA生成，产生副作用2、

7、抗精神病药阻断DA接纳体的利舍平枯竭中枢DA可发生颤动麻痹症那样的症状的药源性PD。 左旋多巴插件，(1) AADC抑制药，(2)不能通过血脑障壁，(3)与ldopa并用，能够减少ldopa在外周组织的脱羧作用，能够使多个ldopa达到黑质纹状体，提高ldopa的效果。 卡比多巴Carbidopa、疗效评价两药并用的优点如下：减少L-dopa使用量明显减轻或防止L-dopa毒副作用，可缩短治疗开始时达到疗效的时间。 与L-dopa并用时的固定给药量比为1:10，单独使用carbidopa没有治疗作用。 苯偶酰水合肼的作用与carbidopa相似。 司来吉兰(Selegiline )是选择性极高

8、的MAO-B阻化剂选择性抑制纹状体中的DA分解DA。 通过增强L-dopa的治疗效果，可以消除由L-dopa引起的“on-off”现象。 抗酸化作用布摇滾乐oh自由基形成保护黑质DA神经元能延缓PD症状的进展。 二、中枢抗胆碱药在L-dopa问世前，抗胆碱药一直是治疗PD的最有效药物，目前下降到次要位置。 (1)对于因副作用或禁忌症而不能忍受ldopa及ldopa治疗的患者依然有效。 (与L-dopa并用，可以提高疗效。 (3)对抗精神病药引起的PD也有效。 苯海索(Benzhexol )又称安坦(artane )口服给药，易从胃肠吸收。 减弱ACh在黑质纹状体通道中的作用抗震效果好，能改善运动障碍和肌肉强直。 对运动延迟的治疗效果很差。 外周抗胆碱能阿托品的1/31/10副作用与阿托品相似，但较轻。 狭角型青光眼、前列腺肥大者慎重使用。 苯扎特品Benzatropine又称苯扎特品，作用与安坦相似。 三、多巴胺能释放助促进剂、金刚烷胺能提高黑质DA神经元活性，促进纹状体神经末梢释放DA，促进