智力低下的遗传学分析ppt课件

1、智力低下的遗传学分析,张华 2015/12/01 珀金埃尔默医学检验所,智力低下是儿童成人残疾的主要原因,其它残疾 13%,严重出生缺陷常伴有智力低下(Intellectual Disability, ID)，发育迟缓(Development Delay, DD)，是出生缺陷防治最需要关注的人群，约占总人口的2%,2,.,智力低下遗传学原因,遗传学原因 明确原因：唐氏综合征，脆性X综合征，Rett Syndrome 未知原因：在智力障碍或自闭症居多，原因因人而异 如：Angelman syndrome/ Prader-Willi syndrome、 Smith-Magenis syndrome

2、、Williams syndrome， 更多的原因是不明的,3,.,智力低下人群的性别分布,X染色体连锁的智力低下占比较高，目前已知的疾病超过200种,4,.,X-连锁的智力低下,可分为两种类型： Syndromal：病人某些身体或神经表型指向某种疾病 Nonsyndromal：没有可以辅助疾病诊断的表型或表现，通常只能通过分子诊断方法区别病因,最常见的遗传性智力低下（占所有X-连锁智力低下的20%） 脆性X综合征发病率：男性约为1/4000，女性约1/6000 脆性X综合征患者伴有严重的智力低下, 发育迟缓,语言障碍和行为问题，包括多动症(70-80%)、自闭症(25-35%)、注意力不集中

3、、易激惹、或伴有癫痫(20%)等 典型男性患者有特殊的外貌，包括长脸，突出的下颌和额头、大耳(80%)、高腭弓、过度伸展的关节和扁平足，大部分有明显的巨睾，部分伴有二尖瓣脱垂及关节异常,脆性X综合征,脆性X综合征-成年男性,大额头,长脸,突出前额和下巴,招风耳,关节松弛,青春期后 表现巨睾,脆性X综合征-男孩,Intellectual disability 智力障碍 Developmental delay 发育迟缓 Hypotonia 张力减退 Autistic features 自闭症特征 Hyperactivity 多动症 Attention Problems and Impulsivit

4、y 注意力不集中、易冲动 Anxiety, especially social 焦虑，尤其是社交 Seizures 20% 20%会发生癫痫,脆性X综合征,约在3岁左右时诊断 一些婴儿期难以察觉的特征随年龄增长变得突出， 比外貌更重要的是认知和交流能力低下和行为损害 女性症状通常轻于男性，表型多变，与X染色体随机失活相关,疾病基因和蛋白,缺乏脆性X智力低下蛋白1 在1991年发现FMR-1基因 99%由于CGG异常重复导致异常甲基化和大脑中FMR1蛋白缺陷 1%由于点突变,200 全突变,55-200 前突变,5-55 正常,FMR-1 基因位于X染色体,在各物种中高度保守 17个外显子，长4

5、0kb 编码mRNA长为3.9kb,脆性X综合征的病因,原发性卵巢功能不全(Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency, FXPOI) 意向震颤/共济失调综合征(Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS),遗传诊断：斑点印记杂交Southern Blot,Identify both full-mutation 12(7):385-395,发生率为1/10000-1/15000 68% 的患者存在15q11.2区域5-7 Mb的缺失 相关基因为UBE3A 产前临床表现: 无明显症

6、状 产后临床表现: 肌张力低下，严重的发育迟缓、智力迟滞，严重的语言障碍、步态共济失调，常伴有不合时宜的大笑和过分兴奋等 多数在2-5岁时被诊断 需终身监护,面容特征：宽大嘴，齿缝宽，尖下颌,20,CMA可作为不明原因智力低下、发育迟缓和体征多种畸形的首选技术,33个研究， 共计22,698例样本结果 1、CMA芯片技术检测的阳性率为15-20%， 2、核型分析的3（未计算唐氏综合征）； 3、95%的正常多态性的CNV片段500Kb 4、只有1-2%正常多态性的CNV片段1M,20,.,ACMG指南-2010,21,.,什么是CGXTM,染色体微阵列分析技术（Chromosome Microa

7、rray Analysis，简称CMA），芯片自身基于hg19进行设计、研发、验证、由Agilent生产 用于细胞遗传学中染色体非整倍体数目异常、染色体缺失和重复（尤其是微缺失和微重复）、杂合子缺失（LOH）/单亲二倍性（UDP）的检测,CGXTM（8x60k）芯片 主链分辨率190 k 目标区域分辨率28 kb,CGXTM-SNP (4x180K) 主链分辨率80 kb 目标区域分辨率20 kb LOH，5 Mb 分辨率,Genoglyphix是一款强大的数据可视化软件，并有数据库支持,Genoglyphix-将多个遗传数据库整合于同一个软件中 具备权限访问Signature数据库，包含从超

8、过50,000个样本中鉴定的14,000例以上经验证的基因异常 直接与他相关数据库链接，如DGV，OMIM，PubMed，UCSC， Ensembl等，数据解读更简单 对Genoglyphix数据库和分析软件的访问基于安全的网络模式(128-bit 加密),Genoglyphix为细胞遗传学家提供便捷工具， 协助细胞遗传学家轻松完成整个分析过程 用户可以建立自定义数据库， 同时可以添加自定义注释条，显示异常结果，拷贝数变化和分析注解等 可以基于HG18或HG19显示结果 用户自定义报告功能 可以选择与其他Genoglyphix用户进行数据共享 提供用于结果验证的FISH探针,CGXTM所检出的

9、异常257种以上染色体微缺失/微重复疾病,常见微缺失或重复型综合征,上海儿童医学中心-余永国 诊断学理论与实践2013 年第12 卷第4 期 染色体基因芯片分析技术在不明原因智力落后诊断中的应用附500 例基因芯片结果分析(2011 年10 月1 日至2013 年1 月30 日) 158 例阳性病例的临床表型,中国基因芯片应用现状,25,.,上海儿童医学中心-余永国 诊断学理论与实践2013 年第12 卷第4 期 染色体基因芯片分析技术在不明原因智力落后诊断中的应用附500 例基因芯片结果分析(2011 年10 月1 日至2013 年1 月30 日) 158 例阳性病例的临床表型 CMA 检测

10、的适应证较广泛，智力落后、发育迟缓、多发畸形、自闭症等都是适用于芯片检测的对象。随着基因芯片诊断能力的逐步推广，目前包括先天性心脏病、癫痫等也已被推荐为CMA 检测的适应证。 除脆性X综合征以外，CMA对MR检测阳性率达到20%以上，尤其对MR合并耳聋和MR合并癫痫检出率达到40%以上。,中国基因芯片应用现状,26,.,FH, family history; MH, medical history; NE, neurologic examination; PE, physical and dysmorphology examination.,智力低下的检测流程,总结,智力低下、发育迟缓、自闭症人群可以通过染色体微阵列芯片分析,脆性X等