化疗相关性口腔黏膜炎

1、化学疗法相关性口腔黏膜炎、肖淑欣血液淋巴瘤科、化学疗法相关性口腔黏膜炎(chemotherapy-inducedoralmucositis，OM ) :由化学疗法引起的口腔黏膜炎性和溃疡性病变，表面有伪膜，多见于颊部和咽壁两侧、嘴唇，定义、发病率、 接受标准剂量化学疗法的患者约40%发生口腔黏膜炎，接受大量化学疗法的患者超过70%发生口腔黏膜炎，其中20%以上发展为重度黏膜炎。 溃疡往往引起皮肉之苦，影响患者的生活质量，重症病例饮食、饮水、吞咽困难甚至说不出话来，引起营养不良，机体免疫力下降，继发全身感染，影响肿瘤治疗的时间节点。 OM高危人群，1 )恶性血液病患者(如白血病、淋巴瘤)2)使用

2、抗代谢类药物化学疗法的患者3 )有牙周病、口干病或口腔疾病的患者4 )化学疗法中肾脏疾病或肾功能差的患者5 )营养状态差的患者。 临床表现为，OM初期出现白斑，随后可触及皮肉之苦红斑黏膜破裂糜牒，形成一个或数个大小不同的溃疡，其周围红肿、皮肉之苦，严重时黏膜广泛糜牒，可达咽部及食道，可达肌肉层，表面复盖伪膜。 其中，口腔溃疡是口腔黏膜炎的主要表现形式，溃疡暴露部分神经末梢，常使患者感到不同程度的皮肉之苦。 发病机制、OM的发病机制错综复杂，至今尚未完全弄清楚。 Sonis等人提出的粘膜炎的发生是介于上皮细胞球及粘膜下层组织和细胞球发生的一系列动态生物行为或反应。 粘膜炎的发生分为起动期、早期损

3、伤反应期、信号增幅期、溃疡期及愈合期。 1 )启动期黏膜组织暴露于化疗药物，引起细胞球DNA损伤和非DNA损伤。 DNA损伤直接破坏上皮细胞球和黏膜下组织，释放氧化活性物质(reactive oxygen species，OS )。 OS破坏细胞球、组织和血管，激活一系列转录因子，引起进一步的生物科学行为和反应。 非DNA损伤包括神经酰胺裂合酶水解作用胞质膜脂质、破坏胞质膜，高水平神经酰胺参与凋亡。 另外，化学疗法后的胚胎成纤维细胞内的金属蛋白酶被释放，内皮下基质和内皮细胞球被破坏。 2 )在早期损伤反应期，该期的DNA链断裂激活了细胞信号通路，转录因子P53和核因子-B (nuclear f

4、actor-B，nfb )激活。 nfb是最重要的转录因子，除激活其他转录因子引起的肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，tnf )、白细胞介素-6(interleukin-6，il6 )和3 )信号扩增期、促炎症因子不仅破坏内皮细胞球的表面，还可通过正反馈调节系统破坏黏膜损伤TNF不仅激活NFB，还激活肌动蛋白激活酪氨酸蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK )和双面神经激酶(janus kinase，JNK )。 JNK调节负责转录过程的激活蛋白-1(activator protein-1，AP1)，最终激活caspase3，

5、引起细胞凋亡。 TNF-神经酰胺途径也可以激活引起细胞凋亡的神经磷脂脂肪酶。 4 )溃疡期，损伤和死亡的细胞球萎缩脱落，形成溃疡，破坏黏膜屏障，引起细菌感染。 细菌的细胞贴壁能激活TNF-、IL-1、IL-6等更多的促炎症因子，进而引起组织损伤。 本期患者症状加重，发生于中性白血球减少期，即化学疗法后714天。 5 )愈合期，黏膜下的细胞球外基质发出不同的信号，上皮组织迁移、增殖和分化，正常菌群开始重建。 诊断和鉴别诊断，OM的诊断包括临床表现、化疗药物物使用史、溃疡出现时间和部位。 OM临床表现为口腔黏膜潮红、水肿、红斑、水疱、溃疡和感觉麻痹症等，一般出现于化学疗法后714天，多位于软腭、舌

6、体及颊黏膜等部位。真菌、病毒感染和移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD )容易误诊为OM。 溃疡表面被伪膜复盖，易误诊为念珠菌感染，细小病毒感染所致黏膜炎部位有限，多位于硬腭、牙龈沟及舌背，伴有发热。 颗粒细胞减少患者通过细胞球培养及脱落学检查可以明确粘膜炎、细小病毒感染还是真菌感染。 GVHD病主要发生在异种造血干细胞移植后造血重建过程中，口腔黏膜呈苔藓样变化，多伴有口干症状。分级标准、世界卫生组织(World Health Organization，WHO )分级标准、WHO制定的抗癌剂急性及亚急性毒性反应分级标准为：级：口腔粘膜正常级：口腔粘膜红斑

7、和咽头疼级：口腔溃疡、可食用固体食品级3360口腔溃疡， 可以吃流质食物级：口腔溃疡，不能吃，需要肠外或肠内营养支持。 Woo等8改进了上述分级标准，半定量0级：0级：口腔黏膜完整，无皮肉之苦级3360口腔黏膜有12个直径10 cm的溃疡，有轻度皮肉之苦，不影响饮食级3360口腔黏膜有1个直径10 cm的溃疡和多个小溃疡，皮肉之苦加重， 可进入半流质食物的级3360口腔粘膜有2个直径1.0 cm溃疡和多个小溃疡，皮肉之苦明显，只能流质食物的级3360口腔粘膜有2个以上直径1.0 cm溃疡，有融合溃疡，皮肉之苦剧烈，不能进食。 根据美国国家癌症研究所不良反应共同标准等级标准，根据美国癌症协会建立

8、的抗癌药物常见毒性不良反应标准，将OM分为5级： 1级：无痛性红斑或轻微皮肉之苦，不需要药物治疗的2级：中等皮肉之苦，不需要药物治疗， 患者需要改变饮食结构的3级：有严重的皮肉之苦，需要药物治疗的4级3360严重威胁生命，迫切需要药物治疗的5级3360死亡。 口腔黏膜炎评定等级标准、口腔黏膜炎评定系统常用于OM评定，主要评定上唇、下唇、颊黏膜(左、右侧)、舌体(左、右侧)、舌底、软腭、硬腭9处溃疡面积大小和红斑严重程度，准确度高，OM防治进展，现、 OM的防治措施主要包括减轻：化疗药物对黏膜的损伤、清除氧自由基、抑制炎症介质、促进黏膜愈合、抑制细菌生长和止痛等对症支持，减轻OM对患者的严重影响

9、。 很多标准集中在口腔症状、生命体征、功能故障。 目前缺乏客观评定OM的仪器和方法，这些个分级具有一定的主观性，但对口腔黏膜炎的临床试验研究具有特殊价值。 生长因子和细胞因子、多巴胺(Palifermin )是重组人角化细胞球生长因子1 (recombinanthumankeratinocytegrowthfactor-1，rhKGF-1 )，酪氨酸激酶和人上皮细胞球受损KGF能使谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽s转换酶等解毒酶催化剂上升，减少对OS细胞球的损伤，解毒酶催化剂可激活或上升DNA多聚酶、蛋白酶c和酪氨酸激酶，阻止DNA链破坏。 KGF通过调节凋亡和抗凋亡因子抑制上皮细胞球凋亡，从而阻

10、止细胞球损伤。 同时，细胞因子IL1、il6、TNF也在粘膜炎的形成中发挥重要作用。 KGF可降低Th1分泌细胞促进因子tnf和干扰素(interferon-，IFN-)，提高Th2分泌细胞的细胞因子il4和IL-13。 罂粟碱是第一种特异性改善大化学疗法黏膜毒性的药物，已被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA )所认可。跨国癌鼎力相助治疗协会/国际口腔肿瘤协会(multinationalassociationofsupportivecareincancer/internationalsocietyfororaloncology，MASCC /I

11、SOO )指南是预处理前建议使用kg /d )预防血肿患者自体移植中大量化学疗法和全身放射性射线治疗(total body irradiation，TBI )口腔黏膜炎。 异基因HSCT对利帕明的疗效尚在研究观察中，主要担忧对GVHD病的影响。 rhKGF-1是目前最有前途的药物，但价格昂贵，仅自体移植有确切疗效，尚未得到广泛应用，缺乏长期随访观察性研究。 重组人粒/宏命令噬菌体聚合刺激因子(rhgmcsf )在近年来发现rhgmcsf在黏膜溃疡创面愈合中发挥重要作用。 敬雪明等采用rhGM-CSF混悬剂涂抹血肿OM患者溃疡处，疗效明显优于常规替硝唑漱口液。 律娜等根据国际循证医学标准检索研究

12、文献进行分析，结果表明GM-CSF治疗口腔黏膜炎可以明显缩短溃疡愈合时间，总有效率可达到90%以上。 国外对GM-CSF对OM的防治效果存在争议，MASCC/ISOO指南不建议应用GM-CSF漱口预防HSCT中的OM。 重组人表皮生长因子(rhEGF )、rhEGF结合人表皮胞质膜上的EGF接纳体，促进创面肉芽组织生成和上皮细胞球增殖，促进上皮细胞球的移动、增殖、分化，加快创面愈合。 马姗等将金盏花素肽(主要成分为rhEGF )喷在溃疡面上，每日4次，治疗有效率95%。 Kim等人发现rhEGF口腔喷雾可以减轻3、4级(重度) OM的重度，3级以上OM下咽和饮水困难明显减少，使用吗啡类镇痛药的

13、时间明显缩短。 然而，EGF和EGF类似肽在人肿瘤细胞球中过度表达，可能与肿瘤的发病机制相关。 因此，局部使用rhEGF可能有使肿瘤生长的风险。 局部冷冻疗法、局部冷冻疗法降低口腔温度，减缓局部血液流速，将化疗药物从血管转移到组织间隙稀释，从而减少药物对黏膜的刺激，减少OM的发生。 Katranci等人发现口腔冷冻疗法通过氟尿嘧啶(fluorouracil，5fu )可以减轻OM的严重程度，特别是在第714天。 Peterson等人18显示了口腔冷冻疗法的预防fu和大量的麦法隆的OM是有效的。 目前，口腔冷冻疗法对除5fu和马耳朵皮外的化学疗法预防OM的有效性研究未见报道。 低强度激光疗法(L

14、LLT )能促进伤口愈合，减少中性白血球浸润，抑制环氧酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2 )的表达，发挥抗炎作用，缩短溃疡持续时间和愈合时间，减轻溃疡的严重程度。 目前主要应用于造血干细胞移植引起的口腔粘膜炎，该技术需要经过专业训练的医生和专业设备，在一定程度上限制了其发展。 细胞球保护剂、氨基磷脂是含有巯基化学基的前驱药，可以进入人体内与胞质膜上的碱磷酸酯酶结合，变换成具有游离巯基化学基的活性代谢物W-1065，除去OS、活性化的白金类及烷基化试剂。 肿瘤由于厌氧代谢多，pH范围低，碱磷酸酯酶活性与pH值成正比，氨基磷脂对正常组织有更好的保护作用。 秦童等在化学疗法前用氨

15、基磷脂预防OM，氨基磷脂组OM发生率为6.9%，对照组为25.0%，显示氨基磷脂对OM有预防效果。 然而，氨基磷脂可引起高血压、恶心、呕吐、发热、寒冷、呼吸困难、皮疹和风疹块与味觉变化等副作用。 硒剂、硒是人体必需的微量元素体，是谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，具有细胞球保护作用。Jahangard-afsanjani等采用随机、双盲、安慰剂对照研究观察口服硒预处理异基因HSCT对口腔粘膜炎的防治效果，结果显着降低硒剂组重度口腔粘膜炎(34级)的发生率(10.8% vs35.1% ) 洗必泰，又名洗必泰，是广谱抗菌剂和消毒剂，曾在许多癌症中心用于预防OM。 经证实，洗必泰具有抗菌作用，但可导致黏膜脱落，延迟伤口愈合，影响胚胎成纤维细胞与牙表面的接触，使牙着色，改变味觉敏感性。 目前，洗必泰不推荐用于口腔黏膜炎的治疗。 止痛治疗，利多卡因是强而持久的局麻药，可穿透黏膜，阻断