来曲唑促排特点

1、,来曲唑促排卵相关问题,河北医科大学第二医院 生殖医学科,目录,CONTENTS,基础知识回顾,LE药效学及药代动力学,LE作用机制,LE用法,LE促排特点,LE在IVF中的应用,LE不良反应及安全性,促排卵的适应症： 有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵（排卵障碍）的不孕患者 黄体功能不足 配合宫腔内人工授精（IUI）治疗时 不明原因不孕症 轻型子宫内膜异位症（EMs）等。,一、基础知识回顾-,一、基础知识回顾,1. 排卵障碍三型 WHO I 型：病变在下丘脑或垂体，表现为内源性雌激素水平低落，FSH、LH水平低下。 WHO II 型：表现为内源性FSH、LH水平接近正常，见于多囊卵巢综合征患

2、者。 WHO III 型：卵巢功能衰竭，表现为FSH、LH水平升高，雌激素水平低落。,一、基础知识回顾-常规口服促排卵物,2. 促排卵技术的机理基于卵子发生、卵泡生成的基本理论。主要依赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的正负反馈的正常调节且卵巢存在功能。 WHO II 型排卵障碍者是应用此类促排卵药物的最佳适应症； 而WHO I 型、III 型排卵障碍者应用此类药物无效。,一、基础知识回顾,3. CC促排卵机理：通过与雌激素竞争受体，抑制雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，增加FSH和LH 的释放，促进卵泡的生长发育。,一、基础知识回顾,4. CC缺点： 占据雌激素受体，可出现低雌激素副反应（如潮热、头痛

3、），局部可出现宫颈黏液黏稠，子宫内膜薄等抗雌激素的作用； 约15%40%的PCOS患者对CC抵抗1。 因CC占据雌激素受体，雌激素负反馈作用减弱，FSH持续增多，多胎率显著增高（58%)2。,2 Brown J, Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ. Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249. 3 Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al.

4、 Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndromeJ. N Engl J Med 2007; 356:551566.,二、LE药效学及药代动力学,关于LE促排卵的动物实验于1996年开始 LE 为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂。 P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450，P450arom )是雌激素生物合成的限速酶，可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇； LE与P450arom中的亚铁血红素中的铁原子可逆性结合，从而可逆地抑制该酶的活性，选择性抑制雌激素生

5、物合成，而不影响其他甾体激素的生物合成。 2000年开始LE作为促排卵药物被正式应用于临床，目前LE已广泛用于PCOS患者促排卵治疗,二、LE药效学及药代动力学,二、LE药效学及药代动力学,通过口服生物利用度可达99.9%，口服给药迅速吸收，血药浓度达峰值时间为1小时，并广泛到达全身各组织； 血清蛋白结合率为60%； 半衰期45小时左右（30-60小时），首先经肝脏代谢，其代谢产物随即经肾脏排出，可快速从体内清除； 应用LE 1 mg/ d5 mg/ d对芳香化酶的抑制程度可达99%以上，LE可有效的抑制雄激素转换为雌激素，对雌激素水平的抑制可达97%-99%。,三、LE作用机制,普遍认为与L

6、E的中枢性作用及外周作用等因素相关： 1. LE的中枢作用：LE抑制芳香化酶活性，抑制雄激素向雌激素合成转换，使体内雌激素水平下降，减弱雌激素对下丘脑-垂体分泌FSH的负反馈作用，使FSH分泌增多，达到促进卵巢成熟的目的。,三、LE作用机制,2. LE的外周作用主要与引起雄激素增加有关： 雄激素升高可促进卵泡早期发育，促进卵泡膜细胞和颗粒细胞的增生并抑制其凋亡，从而使窦前卵泡和窦卵泡数目增加； 雄激素水平升高还可增加卵泡内胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平，协同其它内分泌和旁分泌因子增加 FSH促进卵泡募集发育的作用1.2。,1 Yang MY a key determinant role

7、in the growth and selection of ovarian follicles ? a comparative species studyJ. Reprod Domest Anim, 2003, 38(4): 247-58.,四、LE用法,1、LE单独用药时常用方案有连续用药和单剂量用药。 连续用药为经典用药方案，多于月经周期第3天开始，连用至月经周期第57天，与CC的5d方案相似，使用剂量为2.57.5 mg / d。 单剂量用药是Mitwally 等1根据LE的药代动力学参数计算后，选择在月经周期第3天单次口服LE 20 mg促排卵。其与2.5 mg/d连用5 d方案进行

8、对照，获得相似的临床妊娠率，其认为优点为可使LE浓度在早卵泡期更高，作用更强，由于LE半衰期短，在排卵期已基本代谢完全，所以更安全，同时也更简单方便。但尚未见更多研究。,1 Mitwally MF, Casper RFSingle-dose administration of an aromatase inhibitor for ovarian stimulationJ. Fertil Steril, 2005, 83(1): 229-231,2. LE也可与Gn联合使用，常用方案有序贯方案和叠加方案 序贯方案为月经周期第3 7 天用LE，周期第7天加用FSH/ hMG至hCG日； 叠加方案为

9、在月经周期第3天即加用FSH/ hMG至hCG日。LE与Gn合用可以减少Gn用量，增加卵泡数。多用于COH。,四、LE用法,（1）对内膜的影响内膜厚度、宫颈粘液性质、内膜容受性 （2）对体内激素水平的影响 （3）对妊娠结局的影响排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及OHSS （4）对CC抵抗者有效,五、LE促排特点,（1）对内膜的影响内膜厚度、宫颈粘液性质、内膜容受性 LE不消耗子宫内膜上ER表达, 使卵泡晚期雌激素水平迅速升高，子宫内膜及宫颈对增加的高水平雌激素反应良好； 胞饮泡的形成是子宫内膜容受性标志物之一。LE促排卵后对着床期子宫内膜形态和胞饮泡形成与自然周期无明显差异，有正常的子宫内膜

10、形态及胞饮泡的表达1。而CC 可通过影响着床期胞饮泡的形成，雌、孕激素受体(ER、PR)以及各种分子间的表达，阻碍胚胎着床2。,五、LE促排特点,1 Cortinez A, De Carvalho I, Vantman D, et al. Hormonal profile and endometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation inovulatory infertile patientsJ. Fertil Steril, 2005, 83(1):110-5. 2 Palomino WA, Fuent

11、es A, Gonzalez RR, et al. Differential expression of endometrial integrins and progesterone receptor during the window of implantation in normo-ovnlatory women treated with clomiphene citrateJ. Fertil Steril, 2005, 80(3): 587-93,（2）对体内激素水平的影响 CC停药后，E2 水平仍是超生理剂量的，过高E2可引起过早出现的LH 峰，而LE 促排卵后无论是LH 峰还是E2

12、水平都比使用CC 和(或)FSH 后接近生理水平1。 对血浆和卵泡内雄激素浓度研究表明，抑制雌激素合成后，血浆和卵泡内雄激素水平都有升高，卵泡内雄激素水平升高更显著，而体内孕激素水平不受影响。,五、LE促排特点,19 Mitwally MF (2):CD010287.,（3）对妊娠结局的影响排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及OHSS 排卵率高、单胎率高。 一项大样本多中心权威研究得出相似结论，LE排卵率显著高于CC，且LE组单胎活产率显著高于CC2。 这是由于LE不与雌激素受体ER结合，其中枢反馈机制是健全的，当优势卵泡生长、雌激素升高时，对下丘脑-垂体起负反馈作用，抑制FSH的生成并导致小

13、卵泡的闭锁。因此在大多数情况下，仅选择一个优势卵泡发育成熟并排卵，可降低多胎和OHSS发生率。,五、LE促排特点,2 Brown J, Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ. Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249.,（4）对CC抵抗者有效 CC抵抗，即CC连用3个周期无优势卵泡发育且至少1次剂量达150 mg。 多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的排卵障碍，约占排卵障碍患者的5

14、0%70%，其中约15%40%的PCOS患者对CC抵抗1。 对CC抵抗者改用LE或CC+二甲双胍均可显著提高患者排卵率，但相对于二甲双胍4-6周的预处理，LE促排卵是很好的选择2。,五、LE促排特点,1 Brown J, Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ. Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249. 2 Hashim H A, Shokeir T, Badawy A. Letr

15、ozole versus combined metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trialJ. Fertil Steril, 2010, 94(4):1405-9.,（1）新鲜周期促排卵 LE主要通过中枢和外周两个方面发挥效应，通过中枢反馈调节使内源性促性腺激素分泌增加；在外周循环中雄激素水平上升，增加卵泡对FSHhMG的敏感性； 用于COH的突出

16、优势为在获得满意妊娠率的同时，可显著降低FSH用量，减少费用，从一定程度上改善促排卵结局； 尤其对卵巢低反应患者，加用LE为一种有效的方法。,六、LE在IVF中的应用,（2）复苏周期 FET周期中用LE促排卵准备内膜，因有自身激素水平的作用，有研究认为较HRT临床妊娠率升高且流产率降低； 与自然周期FET者妊娠结局相近； 对于排卵异常或月经不规律者行FET时，LE促排或许是有效选择。,六、LE在IVF中的应用,Li S J, Zhang Y J, Chai X S, et al. Letrozole ovulation induction: an effective option in end

17、ometrial preparation for frozenthawed embryo transferJ. Arch Gynecol Obstet, 2014, 289(3):687-93.,（3）减轻OHSS风险 COH 通常使E2水平很高，而E2是导致OHSS的重要因素。 对于赠卵者及因OHSS 风险取消移植行胚胎冷冻者可在取卵后应用LE降低E2。,六、LE在IVF中的应用,Papanikolaou EG, Polyzos NP, Humaidan P, et al. Aromatase inhibitors in stimulated IVF cycles. Reprod Biol

18、Endocrinol 2011; 9:85.,LE 的不良反应多为轻度或中度，以恶心(2%-9%)、头疼(0%-7%)、骨痛(4%-10%)、潮热(0%-9%)和体重增加(2%-8%)为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、血栓形成阴道流血等。,七、LE不良反应及安全性,由于LE代谢快，半衰期短，仅45 h，一般经5个半衰期后，可在人体内完全清除，即在着床期、胚胎发育早期及胎儿器官形成敏感期已无残留作用，一般认为LE促排卵是安全的。 早年回顾性分析911例接受CC 或LE 治疗后出生的新生儿先天畸形情况，结果显示LE组、CC 组先天畸形发生率分别为2.4%和4.8%，与普通人群的异常发生率2%3%相似，未发现LE促排卵对胎儿的致畸作用1。 较新的一项大样本研究显示，自然妊娠、LE促排后妊娠、CC促排后妊娠分娩的婴儿先天畸形率分别为2.9%, 2.5%和3.9%，未见统计学差异2。,七、LE不良反应及安全性,1 Tulandi T