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文档简介
1、第一节 基因突变的分子基础 一、自发突变(spontanueous mutation) 包括DNA复制的错误和自发损伤。 1DNA复制错误 (1)转换突变(transition mutation) DNA中的碱基由一种异构体转变为另一种异构体的互变异构作用会引起碱基错配。,第18章 遗传变异的分子机理I 基因突变,DNA的四种碱基的互变异构体。 嘧啶上3位和4位之间的H以及嘌呤上的1位和6位之间的H的移位会改变碱基配对的能力。,互变异构作用会引起碱基错配。,T烯醇式-G T-G烯醇式,C亚胺式-A C-A亚胺式,在DNA复制中一个G互变成烯醇式Gt,从而与T配对,在下次复制时Gt回到稳定的酮式
2、结构G,这时已掺入到Gt对面的T将与A配对,由此引起GCAT的转换。一个嘌呤被另一个嘌呤取代,或一个嘧啶被另一个嘧啶取代称转换突变(transition mutation )。,(3)移码突变(Frameshift mutations) 经常发生在重复序列区。其模型为:,CT,由于非3及其倍数个碱基的插入或缺失造成 移码突变(frame shift mutation) 半胱 丝氨 谷氨 缬氨 改变 半胱 精氨 赖氨 亮氨 DNA TGC TCG CAA GTT GA TGC CGC AAG TTG 读码框 插入或缺失会造成其下游三联体密码子错读,生成完全不同的肽链。,缺失T,2自发损伤 除复制
3、错误外,DNA自发性损伤造成突变。 (1)细胞中经常发生脱嘌呤作用(depurination),使脱氧核糖和碱基G或A连接的糖苷键被打断,从而失去G或A,复制时在脱嘌呤位点对面插入碱基造成突变。损伤的结果造成转换和颠换(transversion,一个嘧啶被一个嘌呤取代,或一个嘌呤被一个嘧啶取代) 。 (2) 脱氨基作用(deamination):如胞嘧啶C脱氨基后形成了尿嘧啶U,在复制过程中将与A配对,从而引起GCAT转换突变。,细胞中有一种修复酶能识别DNA中的尿嘧啶并将其切除,称尿嘧啶DNA糖基酶。 5甲基胞嘧啶是发生GCAT转换突变的热点。因为5甲基胞嘧啶脱氨基后形成的T不能被上述修复酶
4、识别,因此不能被修复。,图14.29 糖基水解酶通过攻击碱基与脱氧核糖之间的共价键将碱基去除。,二、诱发突变 1. 天然碱基类似物 胸腺嘧啶类似物5溴尿嘧啶(5-BU),由于胸腺嘧啶中5CH3被Br取代会导致5-BU变换异构体,使其碱基的配对能力发生变化。,天然碱基类似物的掺入诱发突变 胸腺嘧啶类似物5溴尿嘧啶(5-BU),由于胸腺嘧啶中5CH3被Br取代会导致5-BU变换异构体,使其碱基的配对能力发生变化。 A5-BUT G5-BUC (酮式) (烯醇式),2特异性错配改变某一碱基的结构 (1)烷化剂:如甲基磺酸乙酯EMS,烷化剂能在DNA上的四个碱基发生作用,使其增加烷基侧链,其最大的特异
5、性是在鸟嘌呤的6位氧上增加一个烷基侧链导致与T错配,从而在下个复制周期中产生GCAT转换。,(2)羟胺HA: NH2OH也是特定诱发GCAT转换的诱变剂。能在胞嘧啶4位上的氨基氮上发生羟基化作用产生N4羟基胞嘧啶,它能象T那样与A配对,产生GCAT转换。,(3) 亚硝酸能诱发胞嘧啶脱氨基成为尿嘧啶U,尿嘧啶会与A配对,诱发GCAT转换突变; 亚硝酸还能诱发腺嘌呤脱氨基形成次黄嘌呤H,H能和C配对,诱发ATGC转换突变。 | | 亚硝酸 | | 复制 | | (1) G C A U A T | | C脱氨基 | | | | | | 亚硝酸 | | 复制 | | (2) A T H C G C |
6、 | A脱氨基 | | | | 亚硝酸可诱发两个方向上的转换。,(4)黄曲霉毒素B1的诱变作用(AFB1): 强烈的致癌物,它能在鸟嘌呤G上接上一个黄曲霉毒素分子,从而使其脱去嘌呤,在复制过程中会在脱嘌呤位置的对面优先插入一个腺嘌呤A,从而诱发GCTA的颠换。,容错(error-prone )复制。当DNA聚合酶在路过子代DNA的某位点不能插入一个互补碱基时,便插入一个错误碱基,即容错合成。这种错误其实代表一个突变,主要存在RecA催化的SOS修复系统。 SOS (save our souls)呼救信号应答系统:在E. coli受紫外线照射或其他原因而激活RecA的蛋白酶活性,切割阻遏蛋白Le
7、xA从而诱导一系列包括修复在内的酶学活动。,3容错复制SOS系统,图14.36 大肠杆菌中LexA蛋白阻遏包括修复系统在内的多种基因表达,RecA的激活导致了LexA蛋白的水解,开启了修复系统基因的表达。,(1)紫外线UV的诱变作用 能使DNA上同一链中相邻的TT变为二聚体 TT,干扰正常碱基配对能力,在DNA复制过程中将发生错误导致突变。,Covalent cross-links 共价交联,(2)烷化剂造成的DNA互补链的交联,第二节 DNA 修复系统(repair system),生物为了生存和繁衍后代,DNA必须精确的复制。但在DNA复制的忠实性上存在许多潜在危险。有机体是怎样使DNA复
8、制保持高度的稳定性使变异减少到最低限度的呢?细胞具有以各种方式修复DNA损伤的酶系统。,图14.26 修饰或除掉碱基引起的结构错误会阻碍复制或在每次复制循环中引起突变,直至被除掉。,一、损伤的直接修复,UV引起的光损伤TT二聚体能被光复活酶修复,该酶能在暗处和TT二聚体结合,形成酶和DNA复合体,在光照条件下,复合体分解,使TT二聚体分解为原先正常的碱基。 光复活酶不能在暗处起修复作用,故也称光修复作用。 如何提高UV诱发突变的频率?,二、切除修复途径 Excision repair systems,此作用不需要光照,而是经修复酶将损伤切除修补的过程,亦称暗修复。 1一般切除修复:切补核酸酶(
9、UVRA,B,C基因编码)能识别一些大的损伤,将受损碱基及两旁的碱基切除。造成的缺口由DNA pol I合成填补,并由连接酶封口。,图14.27 在切除-修复中,受损伤的序列被除去,代之以完好的DNA链。,图14.28 在切除修复系统(Uvr)各阶段反应中,UvrAB识别损伤部位,UvrBC将DNA切开,UvrD将已做过标记的区域解旋。,切除修复的uvr系统包括3个基因,uvrA,B,C,编码一种修复核酸内切酶的成分(图14.28)。 首先,UvrAB组分识别嘧啶二聚体和其它较大的损伤。然后UvrA解离(需要ATP),UvrC与UvrB结合。UvrBC重组使损伤两边都产生一个切口,切口位置是在
10、损伤5端的7个核苷酸处,3端的3-4个核苷酸处。也需要ATP。 UvrD是一个解旋酶,能使DNA解旋以释放两个切口之间的单链。切除涉及到的酶可能是DNA聚合酶I。,在人类中这也是一种重要的修复途径。着色性干皮症(XP)是由于缺乏切补修复酶造成的遗传性缺陷,正常人的皮肤细胞和该缺陷者的皮肤细胞在培养时对UV的敏感性有很大差异,具有该缺陷的人在30岁之前就易死于皮肤癌。,右图示意:在人的XP修复系统中,解旋酶在受损伤部位将DNA解开,内切酶在损伤部位两端做两个切口,然后用新合成的DNA置换被切除的部分。,2AP核酸内切酶修复途径,单个嘌呤或嘧啶脱去后的位点称AP位点,细胞中自发产生的AP位点的频率
11、很高。 由一种专门在AP位点上切割的酶切断DNA上的磷酸二酯键。然后再起动由DNA外切酶、DNA聚合酶I和连接酶参与的切除修复过程。,3.DNA糖基酶修复途径 该酶切断N-糖苷链(碱基与糖的连接),能将DNA中的异常碱基切除,切除后在DNA上形成AP位点,再经AP核酸内切酶途径修复。 保证DNA中的正常碱基不是尿嘧啶U而是胞嘧啶和胸腺嘧啶的机制。,4重组修复作用:,图示:在重组修复中,受损伤的序列被除去,在未损伤链对面代之以完好的DNA链。,挽救(retrieval)修复,又因为其修复过程与遗传重组过程相似,因此也称为“重组修复”(recombination-repair)。 挽救修复机制。此系统在处理含有复制损伤碱基模板产生的子代双链中的缺陷起作用。修复模型见右图。假如在双螺旋链上有嘧啶二聚体,引起 DNA双螺旋结构扭曲,当DNA复制时,嘧啶二聚体阻止损伤位点成为模板,复制只能被迫放弃该位点。,四、修复的总体策略,细胞是如何有序地行使修复作用的?,细胞不会合成各种酶
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