从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略

1、从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略,仅供医疗专业人士参考,医学审批编号419.616,022,雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略,目录,雌激素受体结构及作用机理,1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.,雌激素受体结构及作用机理,1. CK Osborne et al. British Journa

2、l of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.,雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略,目录,内分泌治疗原则,E,ER,ER,ER,E,E,E,雌激素,1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 50

3、0mg launch meeting in Shanghai 2015.,ER,AF2,AF1,他莫昔芬,T,ER,AF2,AF1,氟维司群,F,选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD),ER基因转录,拮抗作用 激动作用 部分激动/拮抗作用,Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825,芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体,E,ER,ER,ER,E,E,E,雌激素,芳香化酶 抑制剂,促性腺激素 (FSH + LH),卵巢,GnRH 激动剂 下调LHRH 受体,雄激素,肾上腺,绝经后,F. Lumachi

4、et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6,氟维司群作用机制,氟维司群:新型雌激素受体下调剂 Faslodex: Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent inhibitor of the ER pathway than AIs and tamoxifen; Wom

5、en with ABC live longer when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg survival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL 氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解ER的内分泌药物,创新机制： 精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍 降解ER受体，对AI耐药的患者依然有效 全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长,John F. R

6、obertson et al. CANCER RESEARCH 61, 67396746 Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.,雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略,目录,ER+ 转移性乳腺癌治疗策略,ER+转移性乳腺癌,无/局限的内脏转移 进展缓慢 DFI长,危及生命的内脏转移 进展迅速 DFI短,难治性 快速进展,2002年之前的MBC内分泌治疗,他莫昔芬,辅助治疗,氟维司群,存在的问题：氟维司群250mg是否已经是最优的一线选择？,氟维司群500 mg: 14 ng/ml,清楚的剂量效应显示：

7、氟维司群剂量250 mg时，下调ER更加有效,J Robertson et al, Cancer Res 2001； DeFriend DJ,. Cancer Res. 1994,氟维司群剂量效应,Di Leo et al. J Clin Oncol 2010,氟维司群500mg疗效优于AI,二线治疗，氟维司群500mg 优于250mg (CONFIRM研究),一线治疗， 氟维司群500 是否优于阿那曲唑1mg? III期研究正在进行中(FALCON),Robertson, et al. SABCS 2013,AI (+/- 他莫昔芬),现在的MBC内分泌治疗,辅助治疗,存在的问题：AI互换是

8、否是好的选择？,AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药,原发,早期转移性乳腺癌,晚期转移性乳腺癌,ESR1-突变率,Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014,AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30% 无疾病进展时间约3.2-3.7个月,对阿那曲唑 或来曲唑耐药,依西美坦(AI) 能有效否？,TTP 3.7个月,TTP 3.4个月,依西美坦单药组ORR仅0.4%,Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670. J

9、ohnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 98998. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,Ligand-dependent Transcription,ER,mTOR,Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.,配体非依赖性转录,mTOR：ER-信号通路及细胞信号网络,Ligand-dependent Transcription,ER,

10、mTOR,Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.,配体非依赖性 转录,协同上调其他受体 ? 如果构成下游激活效应,集合点 阻断PI3K/mTOR 通路活化,ER-信号通路及细胞信号网络,BOLERO-2:不良事件,主要毒性:口腔炎, 腹泻, 皮疹,肺炎, 疲乏,Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9,非甾体类AI,Exemestane,Exemestane,BOLERO 2前/后的治疗顺序,依西美坦（+/-） 依维莫司,依西美坦（+/-） 依维莫司,氟维司群 500mg,?,氟维司群

11、 500mg,PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者,Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9,非甾体类AI,Exemestane,非甾体类AI失败后，首选氟维司群,依西美坦（+/-） 依维莫司,氟维司群 500mg,内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受体，从而达到抑制肿瘤