陈7章生化遗传病1血红蛋白病与贫血

1、1,第七章 生化遗传病,概述 分子病： （ Molecular Disease ） 由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病 遗传性酶病 ( Hereditary Enzymopathy )，又称为 ( Hereditary Metabolic Disease )（inborn error of metabolism)，由于基因突变导致酶活性降低或者增高所引起的疾病，称为遗传性酶病。 Pualing 1949 镰形红细胞贫血症Ingram 各种遗传性酶病 生化遗传病大多AR,少XR,极少AD。,2,第一节 血红蛋白病（ Hemoglobinpathy ) 与珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血t

2、halassemia) 血红蛋白（ Hemoglobin Hb ）结构和量异常引起的疾病 一正常Hb的组成、结构及遗传控制,3,Hb的分子结构 结合蛋白： 血红素 珠蛋白 （Heme) (globin),4,5,6,2 Hb种类1)多肽链种类,分两大类： 链（类链）： 、 -141个氨基酸 组成 链（类链）：、 (G、A） -146个氨基酸组成,珠蛋白链（种）：、,7,2)H b 类型（6种）：,胚胎Hb： Hb Gower 22 (妊娠12周内) Hb Gower 22 Hb Portland 22 胎儿Hb： Hb F 22 成人Hb ： Hb A 22 9798% Hb A2 22 23

3、% Hb F 1%,8,3. 人类珠蛋白基因结构和表达,类珠蛋白基因簇 类珠蛋白基因簇,1)类珠蛋白基因簇:, 基因有两个: 1、2,每个正常个体：,12 /12, -LCR (locus control region),9,2)类珠蛋白基因簇:,-LCR,11p15.4 -pter,10,3)珠蛋白基因结构,1 31 32 99 100 141,1 30 31 104 105 146, 基因：, 基因：,exon,IVS-1 (Interveing sequence),IVS- 2,11,4Hb的发育演变与遗传控制,Gower,基因,Gower,Portland,Hb,Hb,Hb,转录 翻译

4、,12,Hb发育演变与遗传控制的特点, 胚胎早期先合成和HbGower 同时或稍后合成和Gower、Portland 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主。 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主。,13,图：正常人体发育过程中珠蛋白肽链合成的演变,14,二Hb病的分类和分子基础（ Hb变异体）,Hb病的分类 异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链 合成缺乏或合成量异常 （一）异常Hb病 Hb变异体（异常Hb的分子基础） 附：Hb描述符号和电泳诊断（参P126） 单个碱基的替代（90%）,HbA,HbS,HbC/A2,

5、1,2,3,4,15, 错义突变：原密码子另一密码 例： HbS（镰形细胞贫血症）, 无义突变：原密码子终止密码 例： Hb Mckees-Rock 144AAGUAUCACUAAAAGUAACACUAA,6 GAA GUA,16,例： Hb Constant Spring -141CGUUAA-CGUCAAGCU- UAA, 移码突变：增加或减少一或几个碱基对 例： Hb Wayne 137ACCUCCAAAUACCGUUAA 苏丝赖酪精, 终止密码突变：终止密码编码氨基酸密码,17, 密码子缺失或插入（整码突变）：增加或减少一或多个密码子 例； Hb Gum Hiu,89AGUGAGCUG

6、CACUGUGACAAGCUGCAC GUG -丝谷亮组半胱门冬赖亮组缬-,-丝谷亮组缬-,91-95密码子缺,18, 融合基因（fusion gene)：由两种非同源基因的部分片断因不等交换联接而成的基因。参下图,19,G A ,G A ,G A ,G A ,G A ,图 414 血红蛋白融合基因形成机理, 链,Hb Lepore,Hb anti-Lepore,N端,C端,20,2异常b 病的类型,镰形细胞贫血症（sickle cell disease)（b） 临床症状：Hb溶解度低，红细胞镰变，血管阻塞，腹部疼痛，脾肿大，严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡。 遗传特点： s s AR

7、6 GAA（谷氨酸） GUA（缬氨酸） 诊断：1)用RFLP诊断（后详述） 2）血涂片“镰变试验”阳性,21,22,23,24,(2) HbC病 症状：轻度溶血性贫血，肝脾肿大， 遗传特点： c c AR HbC(6谷赖 ) （3）HbM遗传性高铁Hb血症 症状：HbMboston (58组酪） 酪氨酸占据血红素Fe配基位置，高铁状态，失去结合氧的能力，组织缺氧，紫绀。 遗传特点：AD,25,(4)b Bristol不稳定血红蛋白病,症状： 链上的67位缬氨酸被天冬氨酸替代后，使b分子构型改变，导致b变性沉淀，形成亨氏小体（einz）。致溶血性贫血，黄疸，脾肿大。,遗传方式：AD,26,（二）

8、珠蛋白生成障碍性贫血 或地中海贫血（地贫）（Thalasemias，Thal),概念：因基因突变致珠蛋白或链量不足或缺引起的疾病。 分类 地中海贫血：链合成不足或缺陷 地中海贫血：链合成不足或缺陷 特点： 或链不平衡，b 都表现为低色素性贫血,27, 珠蛋白生成障碍性贫血（ 地贫）,正常人： 2 2 , 地贫的类型：,纯合子 杂合子, 地 (地贫), ,28, 地贫的临床类型：, Hb Bart胎儿水肿综合症 （hydrops fetalis syndrome) 个基因受累，为地纯合子（- -/- -） 临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡 Hb特点：,P ,配子 ,无HbF、HbA、HbA2

9、,80%为Hb Bart s ( 4 )对氧亲和力高,29,30,31, Hb H病 3个基因受累，为杂合子（-/-） 临床表现：中度贫血，黄疸，肝脾大。 Hb特点：HbA，HbA2 HbH（ 4 ）（易沉淀）占530%， 少量为Hb Bart s,32, 轻型地贫,2个基因受累 临床表现：轻度低色素性小细胞血象 或无症状 患者基因型： 地1杂合子（-/） 地2纯合子（-/-） 静止型地贫 1个基因受累 患者为地2杂合子（-/）无症状,33, 地贫的分子遗传基础（简）P129,非缺失型（微缺失型）（点突变），括：LCR、E和I拼接信号、终止密码等部位的碱基替代、插入、缺失、移码突变等。 缺失型

10、：括 、基因及LCR大范围缺失。（参图p130,34, 1 2,图 415 类 基因簇缺失类型,种族或地区 类型 中国人、 + 黑人 融合基因 地中海人 右缺失 + 中国人 2缺失 左缺失 地中海人（罕见） 0,地中海区人（罕见） 0 东南亚人 （常见） 0 地中海区人（常见） 0北欧人 0 菲律宾人 0, -LCR,35,2珠蛋白生成障碍性贫血（地贫） Hb特点 HbA， Hb， Hb A2 按临床症状分类： 1)0珠蛋白生成障碍性贫血(重型地贫)： (thalassemia major) 基因型： (地/ 地) （纯合子） 症状：严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大， 地贫面容：头颅大，额顶、枕部隆起，鼻塌，上颌、牙齿前突，眼距宽，面浮肿。,36,37,38,2)+珠蛋白生成障碍性贫血(轻型贫血地贫)：（thalassemia minor) 基因型： (地/ ) （杂合子） 症状：轻度贫