第三十四章抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs.ppt

1、2020/7/22,1,第三十四章 抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs,2020/7/22,2,一、基本概念,2020/7/22,3,1、抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对 病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。 2、化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)： 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物，简称化疗药。 3、化学治疗（chemotherapy）：细菌、真菌 、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治 疗，简称化疗。,2020/7/22,4,4、抗菌谱（ant

2、ibacterial spectrum）：药 物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,2020/7/22,5,5、抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。 评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,2020/7/22,6,6、抗生素后效应（posta

3、ntibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。,2020/7/22,7,7、化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：CI = LD50 / ED50。 意义： 是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,2020/7/22,8,二、抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结构,2020/7/22,9,1. 抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸

4、前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,2020/7/22,10,2. 增加胞质膜的通透性 多肽类 ：增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 ：增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧苄啶,（-）,2020/7/22,11, 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹诺酮类 （-）DNA回旋酶 RFP （-）依赖

5、DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类,2020/7/22,12,三、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性（drug resistance）的概念 是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性 降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,注意：与耐受性相区别,2020/7/22,13,（二）细菌耐药性产生机制 1

6、、产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,2020/7/22,14,2、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与- 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,2020/7/22,15,3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4、改变代谢途径

7、 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸 转化为二氢叶酸 5、主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,2020/7/22,16,四、抗菌药的合理应用,用药原则： 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药,2020/7/22,17,预防用药的指征,1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性链球菌 2、传染性疾病流行期：如SD预防

8、流脑 3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋 球菌、沙眼衣原体眼炎 4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药 5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,2020/7/22,18,联合用药目的,1. 增强疗效 2. 减少不良反应 3. 延缓或减少耐药性产生 4. 扩大抗菌谱,2020/7/22,19,1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 2. 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 3. 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔 4. 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 6. 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑,联合用

9、药指征,2020/7/22,20,1. 协同作用（增强）：1 + 2 3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 无关作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2 2,联合用药结果,2020/7/22,21,药物分类： 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药： 磺胺类 + ： 协同 + ： 相加或协同 + ： 拮抗 + ：无关或相加 + ：无关或相加 + ：相加,如何正确地联合用药,2020/7/22,22,五、药物分类,根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分

10、为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药,2020/7/22,23,小 结,1、基本概念 抗菌谱 抗菌活性 化疗指数 耐药性 2、抗菌机制（四种） 3、细菌耐药性产生的机制（五种） 4、预防用药的指征（五个） 5、联合用药的指征（六个） 6、正确联合用药（四类药物）,2020/7/22,24,第三十五章 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,2020/7/22,25,人工合成

11、抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物,2020/7/22,26,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,2020/7/22,27,第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性）,欧美已撤出市场,2020/7/22,28,共同特点,1、抗菌作用 （1）抗

12、菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小,2020/7/22,29,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感,2020/7/22,30,2、机制： （1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主） （2）诱导细菌DNA紧急修复系统 （

13、SOS） 错误复制 （3）改变细胞壁成分 自溶酶,（次）,2020/7/22,31,细菌直径 12 M DNA分子长度 1000 M 后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 装配在菌体内（回旋酶）,2020/7/22,32,DNA回旋酶,ADNA链断裂与重接 B能量转换，ATP水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为A亚单位,2020/7/22,33,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制,2020/7/22,34,药动学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率80% 分布：组织穿透性好

14、，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大（见表）,2020/7/22,35,临床应用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染 4 、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,2020/7/22,36,不良反应,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内 不适

15、（发生率35%） 2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物 阻断了GABA的A受体所致 3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节 痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母 避免用,2020/7/22,37,药物相互作用,1、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生 物利用度，避免同服 2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用,2020/7/22,38,常用药物特点,诺氟沙星

16、（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为3545%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,2020/7/22,39,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、 绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效， 伤寒及TB杆菌有效 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药,2020/7/22,40,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍， 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度

17、 尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌） 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,2020/7/22,41,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥） 1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的2倍 3、不良反应少,2020/7/22,42,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE， 1次/d 4、光敏反应发生率较高,2020/7/22,43,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）

18、,特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体 感染,2020/7/22,44,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱 （1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA高浓度抑制 （2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2、t1/2长（17.6 h），1次/d 3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 （2）支原体、衣原体感染 （3）第二线抗TB药 4、不良反应 光敏性皮炎,2020/7/22,45,第

19、四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin）,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对MRSA有效,2020/7/22,46,磺 胺 类 药 物,Sulfonamides Prontosil， 1935,2020/7/22,47,优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性,2020/7/22,48,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（

20、t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag）,2020/7/22,49,2020/7/22,50,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（S

21、MZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,2020/7/22,51,选择性：SD脑膜炎球菌 SMZ伤寒 SDM疟原虫（麻风、结核） SML、SD-Ag绿脓,2020/7/22,52,作用原理 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成,2020/7/22,53,解释（根据作用原理）,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等,1、抗菌谱广？,2、毒性低？,3、首剂加倍？,4、耐药性（交叉）？,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力低5000-25000倍,同一机制,2020/7/22,54,临 床 应 用,1、流脑 首选SD，PNCG 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,2020/7/22,55,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP 5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、 兼有收敛作用） （