阿司匹林用于糖尿病患者一级预防地位探讨

1、阿司匹林用于糖尿病患者一级预防地位探讨质疑 or 肯定,阿司匹林在糖尿病患者心血管病一级预防的质疑与肯定,FDA不支持阿司匹林用于一级预防 2014年5月，美国食品与药物管理局(FDA)发布警告，FDA在审查了当前数据后认为，当前证据并不支持无心血管事件人群常规应用阿司匹林用于心脏病发作的一级预防。,2015年ADA糖尿病指南仍推荐阿司匹林用于一级预防 推荐10年CVD风险10%(大部分男性50岁或女性60岁合并至少一项危险因素的糖尿病患者使用小剂量阿司匹林进行一级预防。,反对立场,支持立场,VS,Diabetes Care 2015 ;38( Suppl.1) :S49S57,目录,解析阿司

2、匹林在心血管病一级预防中的质疑 糖尿病患者心血管病一级预防ABC策略 阿司匹林在糖尿病患者一级预防的获益与适宜人群选择 阿司匹林用于糖尿病患者一级预防剂量探讨,2014JPPP研究:阿司匹林用于老年人一级预防受质疑,主要终点事件发生率%,无阿司匹林,阿司匹林,HR，0.94（95%CI，0.77-1.15）；P=0.54,事件发生时间，年,JAMA.2014 Nov 17. doi: 10.1001/jama.2014.15690.,入选14464例年龄6085岁、合并高血压、血脂异常或糖尿病的老年患者，在已有药物的基础上服用阿司匹林肠溶片100mg或无阿司匹林治疗，主要复合终点包括：心血管死

3、亡/心肌梗死/卒中和其他心血管死亡，非致死性卒中，非致死性心梗。,阿司匹林和无阿司匹林组间主要终点事件发生率无明显差异,为什么主要终点没有得出阳性结果？ （1） 随访人群整体CVD风险低，需更长时间随访,大部分患者使用了多种预防药物，降低了整体心血管风险， 要观察阿司匹林获益可能需要更长的随访时间才能显现,JAMA.2014 Nov 17. doi: 10.1001/jama.2014.15690,比例%,为什么主要终点没有得出阳性结果？（2）阿司匹林依从性不佳,阿司匹林使用率,%,阿司匹林组患者依从性不佳，第1年依从性为88.9%，到第5年时已下降至76%,年,JAMA.2014 Nov 1

4、7. doi: 10.1001/jama.2014.15690.,非阿司匹林组患者第1年阿司匹林使用率为1.5%，第5年时增至9.8%,可见，JPPP研究中患者基线风险低以及阿司匹林应用不当（依从性差）是导致主要终点未获益的重要原因；尽管存在以上问题，研究结果仍显示阿司匹林可显著降低患者非致命性心肌梗死和TIA的风险,2014JPPP研究次要终点获益阿司匹林显著降低非致命性心肌梗死和TIA风险,JAMA.2014 Nov 17. doi: 10.1001/jama.2014.15690.,阿司匹林可使患者非致命性心肌梗死风险显著下降47%，TIA风险显著下降43%,既往一级预防研究显示阿司匹林

5、一级预防主要终点未获益原因是否与JPPP研究有相同之处？,2008POPADAD：争议的起点,BMJ 2008;337:a1840,1276例40岁以上踝肱指数( ABI )小于0.99的1型或2型糖尿病患者。,主要终点组间无差异,多中心、随机、双盲、22析因设计，患者随机给予阿司匹林或抗氧化剂或联合治疗。主要终点：冠心病或卒中死亡复合终点、非致死性心肌梗死、 卒中及下肢动脉缺血导致的踝关节以上截肢、冠心病或卒中死亡。,时间（年）,发生事件患者比例%,复合终点,冠心病或卒中导致的死亡,2008JPAD：推波助澜，再次掀起热议,JAMA 2008, 300:2134,纳入2539例3085岁无动

6、脉粥样硬化性疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。一级终点为动脉粥样硬化事件，包括致死性或非致死性缺血性心脏病、致死性或非致死性脑卒中、外周动脉疾病。,小剂量阿司匹林伴随着一级终点（动脉粥样硬化事件）重要、但未达到统计学显著意义的降低,主要终点组间无差异,动脉粥样硬化事件的百分比,2008POPADAD研究：多原因影响获益结果的出现,事件年发生率为低于预期 研究例数未达到设定值 病人依从性差,Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 9971000,POPADAD研究本身的

7、缺陷，导致出现阴性结果：,他汀和其他心脏药物越来越广泛的应用可能降低主要事件发生率及研究的整体效能,其他药物的应用影响获益,2008JPAD研究：多原因影响研究的结果及推广,Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 9971000,他汀和其他心脏药物越来越广泛的应用可能降低主要事件发生率及研究的整体效能。研究中患者所有患者降压药物使用率超过34%，他汀的使用率达到26%,心血管病事件发生率为低于预期；导致研究效能严重不足,日本人群心血管事件基线风险低，该研究结果可能更不适用于西方人群,其他药物应用增加,事件发生率低,研究结果更不适用于西方人群,JA

8、MA. 2008;300(18):2134-2141,动脉粥样硬化事件发生%,结果显示，对于年龄65岁糖尿病患者阿司匹林组动脉粥样硬化事件发生率显著降低,HR，0.68 P=0.047,阿司匹林组,非阿司匹林组,10%,8%,6%,4%,2%,0%,6.3%,9.2%,JPAD研究：65岁糖尿病患者使用阿司匹林主要终点显示获益,JPAD研究：阿司匹林显著降低糖尿病患者致命性心脑血管事件发生风险,JAMA. 2008;300(18):2134-41.,1.00%,0.80%,0.60%,0.40%,0.20%,0.00%,阿司匹林组,非阿司匹林组,致命性心脑血管事件发生率（%）,结果显示，阿司匹

9、林组致命性冠脉事件和致命性脑血管事件复合终点发生率低于非阿司匹林组（HR, 0.10; 95% CI, 0.01-0.79;P=.0037）,综上，患者基线心血管风险低，导致事件发生率不足，是导致阿司匹林用于一级预防获益不显著的主要原因。 尽管如此，JPPP和JPAD研究仍显示了阿司匹林在次要终点的获益，同时，JPAD研究还显示了阿司匹林在部分人群（65岁）主要终点的获益。 因此，不应否认阿司匹林在糖尿病患者一级预防的作用。,目录,解析阿司匹林在心血管病一级预防中的质疑 糖尿病患者心血管病一级预防ABC策略 阿司匹林在糖尿病患者一级预防的获益与适宜人群选择 阿司匹林用于糖尿病患者一级预防剂量探

10、讨,观察性队列研究显示：糖尿病患者心血管危险因素控制越多，获益越大,样本：共纳入26636例2型糖尿病患者，评估危险因素控制与CVD发病入院的关系 主要终点：首次因CVD入院 研究结果：糖尿病患者血糖、血脂、血压3中危险因素控制的越好，患者获益越大；3种危险因素均控制或血压和血脂控制的患者CVD发病率最低,J Gen Intern Med.2013 May;28(5):691-7,Steno-2研究显示：综合因素强化治疗显著降低糖尿病患者心血管事件发生率,N Engl J Med 2008;358:580-91,P0.001,随访年限 （年）,常规治疗组,综合因素强化治疗组,任意心血管事件累积

11、发生率（%）,0,20,40,60,80,样本：研究共纳入160例2型糖尿病患者，随机分为常规治疗组及综合因素强化治疗组；综合因素强化治疗包括强化降糖、调脂治疗、降压治疗、应用肾素-血管紧张素系统抑制剂和阿司匹林 主要终点：全因死亡,中国人群研究显示：对2型糖尿病患者进行强化多因素干预，可达到大血管疾病的一级预防作用,研究样本：共纳入150例病程小于1年，通过超声扫描3条大动脉不伴有临床动脉硬化性疾病或亚临床动脉硬化迹象的2型糖尿病患者，随机分为强化干预组和常规干预组 研究结果：通过对病程短的2型糖尿病患者进行强化多因素干预，可以达到大血管疾病的一级预防 研究提示：对糖尿病患者尽早给予强化多因

12、素干预可使获益最大化,Diabetes Care 36:978984, 2013,2013中国2型糖尿病指南：2型糖尿病患者ABC标准治疗筛查和临床决策路径,A 阿司匹林,B 血压,C 血脂,中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-498,2015ADA糖尿病指南同样肯定多危险因素综合管理在心血管疾病防治的地位,2015ADA糖尿病指南强调综合控制多重危险因素是有效预防和延缓糖尿病患者心血管病的重要手段,Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S49S57,构筑糖尿病患者心脑血管疾病综合防线心脑血管疾病综合防治ABC策略,综合控制多重危险因素已成为核心策略。这一策略

13、可简单概括为ABC三个方面,目录,解析阿司匹林在心血管病一级预防中的质疑 糖尿病患者心血管病一级预防ABC策略 阿司匹林在糖尿病患者一级预防的获益与适宜人群选择 阿司匹林用于糖尿病患者一级预防剂量探讨,Lancet 1998; 351:175562.,心肌梗死风险,主要心血管事件风险,36%,15%,阿司匹林显著降低伴糖尿病的高血压患者心血管事件风险,p=0.03,p=0.002,主要心血管事件：致死性和非致死性心肌梗死，致死性和非致死性卒中，以及其他原因的心血管死亡,N= 18790，50-80岁高血压患者。在降压治疗的基础上，阿司匹林75mg/d vs.安慰剂，目标DBP分别为90mmHg

14、, 85mmHg, 80mmHg，随访3.8年。结果显示伴糖尿病的高血压患者获益与HOT整体人群获益一致,HOT亚组,Womens Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295,阿司匹林可降低女性糖尿病患者首次脑卒中风险,缺血性脑卒中风险降低58%,脑卒中风险降低54%,54%,58%,女性健康研究, N=39876, ASA100mg/隔日 vs. Placebo,10yrs,WHS亚组,共纳入39 876名健康女性医务人员，随机分至阿司匹林组（100 mg qd）或安慰剂组，平均随访10.1年。主要终点事件为非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或心血管病性

15、死亡。,FDS研究显示阿司匹林降低糖尿病患者死亡风险,Diabetes CareFebruary 2010;33:317-321,FDS,P=0.041,P=0.044,常规服用阿司匹林组降低的死亡率（%）,选取651例既往无心脑血管疾病的2型糖尿病患者，患者随机分至阿司匹林组或非阿司匹林组，探讨常规服用阿司匹林（ 75 mg/d）在糖尿病一级预防中与心血管源性死亡和全因死亡的关系。,心血管源性死亡率降低70%，全因死亡率降低47%,心血管源性死亡率,全因死亡率,2015年最新综述肯定了阿司匹林在糖尿病高危患者中的地位,given the morbidity and mortality ass

16、ociated with ASCVD, diabetics at high-risk for developing ASCVD should be prescribed aspirin.,Curr Cardiol Rep.2015 Mar;17(3):566.,阿司匹林一级预防应用流程图：,结论：基于动脉粥样硬化心血管疾病相关的发病率和死亡率，对于存在高动脉粥样硬化心血管疾病风险的糖尿病患者应给予阿司匹林,2013中国2型糖尿病防治指南,国内外糖尿病指南一致推荐心血管高危糖尿病患者使用阿司匹林进行一级预防,Diabetes Care 2015 ;38( Suppl.1) :S49S57,目录,

17、解析阿司匹林在心血管病一级预防中的质疑 糖尿病患者心血管病一级预防ABC策略 阿司匹林在糖尿病患者一级预防的获益与适宜人群选择 阿司匹林用于糖尿病患者一级预防剂量探讨,剂量过低（81mg）导致糖尿病患者对阿司匹林的反应性下降,Diabetes 56:30143019, 2007,VerifyNow 阿司匹林检测显示，当阿司匹林剂量为81mg时，抵抗发生率最高，当糖尿病患者阿司匹林使用剂量增加时（81mg），阿司匹林抵抗发生率呈降低趋势。,100mg阿司匹林对2型糖尿病患者血小板抑制作用最强,J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):639-46.,n=121,健康人群2

18、5例，2型糖尿病患者94例；糖尿病患者分为血糖控制不佳组（HbA1c53mmol mol-1）、血糖控制中等组（HbA1c=53-69mmol mol-1）、 血糖控制最优组（HbA1c69mmol mol-1），给予30mg、100、300mg的阿司匹林非肠溶片，治疗8天，VerifyNow和LTA测定血小板的功能和聚集程度 结果显示，无论糖尿病患者血糖控制如何，100mg阿司匹林抗血小板功能最佳，而300mg阿司匹林抗血小板作用没有进一步增强。,无论血糖控制情况如何，过低剂量阿司匹林（30 mg）并不能有效抑制血小板活性，而100 mg是抑制糖尿病患者血小板活性的合理剂量,若100mg阿司

19、匹林血栓素抑制不足可通过每日两次给药的治疗方案解决,J Thromb Haem 2012;10:1220-30,研究证实，对于每天服用100mg阿司匹林的2型糖尿病患者若出现血栓烷抑制不足问题，一天两次服用阿司匹林能够克服该问题，而增加单次使用剂量至200mg并不能达到每日两次100mg阿司匹林的效果,指南指出无充足证据支持糖尿病患者应使用高剂量阿司匹林,There is little evidence to support any specific dose, but using the lowest possible dosage may help reduce side effects,

20、Therefore, while “aspirin resistance” appears higher in patients with diabetes when measured by a variety of ex vivo and in vitro methods, these observations alone are insufficient to empirically recommend that higher doses of aspirin be used in this group at this time.,Diabetes Care 2015 ;38( Suppl

21、.1) :S49S57,目前无明显证据支持特定剂量的阿司匹林用于糖尿病患者，但尽量使用低剂量有利于降低不良反应,根据目前仅有的观察结果不足以推荐发生“阿司匹林抵抗”的糖尿病患者使用更高剂量的阿司匹林,2015 American Diabetes Association :Standards of Medical Care in Diabetes,国内外指南一致推荐糖尿病患者使用小剂量阿司匹林进行一级预防,Consider aspirin therapy (75162 mg/day) as a primary prevention strategy in those with type 1 or

22、 type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (10-year risk .10%). This includes most men aged .50 years or women aged .60 years who have at least one additional major risk factor (family history of CVD, hypertension, smoking, dyslipidemia, or albuminuria).,2013中国2型糖尿病防治指南,Diabetes Care 2015 ;38

23、( Suppl.1) :S49S57,小结,患者心血管风险低是导致阿司匹林一级预防未获益的主要原因 糖尿病患者心血管病预防应采取综合防治措施 阿司匹林在糖尿病患者心血管病一级预防中具有重要作用，心血管高危人群是阿司匹林一级预防的适宜人群 目前糖尿病患者阿司匹林的使用剂量仍应考虑低剂量，国内外指南一致推荐糖尿病患者使用小剂量阿司匹林进行一级预防,阿司匹林肠溶片简短处方信息,【药品名称】 通用名：阿司匹林肠溶片 英文名称： Aspirin Enteric-coated Tablets 【成份】本品主要成份为阿司匹林 【适应症】 降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降

24、低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。 【用法用量】口服，饭前用适量水送服。 降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险：建议首次剂量300mg，嚼碎后服用，以后每天100-200mg。预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低TIA及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术：每天10