临床试验设计(1).ppt

1、临床试验设计,(Clinical trial design),Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological, and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorptio

2、n, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy.,什么是临床试验,-Good clinical practice (GCP),临床试验的特点,是以人为试验对象，可以是病人，也可以是健康人 是对干预措施进行前瞻性的追踪研究 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 试验病例需要一点时间的积累,一项成功的临床试验必须具备的两个基本条件,对试验组的干预效果及不良反应做出无偏估计 确定试验结

3、果能够外延推论到总体病人或总体人群,Development stage of new drugs,Basic research 3-5 years,Pre-clinical research 2-3 years,Clinical trials 3-5 years,Post- marketing,NDA 2-3 years,From the beginning of the development to marketing: 10-16 years Total costs: 100-200 millions dollars,临床试验的分期,I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。在健康自愿者

4、中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学，20-30例 II期：治疗作用初步评价阶段。在病人中随机对照进行，对有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于100例,III期：治疗作用确证阶段。具有足够样本量的扩大的多中心临床试验，进一步考察药物的有效性和安全性，试验组不少于300例 IV期：上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。进一步监测上市后药物的疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于2000例,临床试验的分期,一期临床试验中初始剂量的确定,如果已有人体试验数据，由有经验的临床药理研究人员和临床医生共同确定 如果没有人体试验数据，可根据动物实验的剂量估计预测剂量，

5、以不超过预测剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并以此确定几个剂量级和最大剂量,一期临床试验终止试验标准,如果在剂量递增过程中出现不良反应，终止试验 试验至最大剂量仍无不良反应，可终止试验,一期临床试验中的一些注意事项,受试者住院 医务人员严密观察 准备抢救药品 采用灵敏、稳定的检测技术 试验人员需采用统一标准观察和测量,多中心临床试验(multicenter clinical trial),由一个或几个单位的主要研究者总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。 研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。,多中心临床试验的优点,收集病例快，试验时间短 试验结果的适用

6、面广，可信度大 集思广益，综合全体专家的智慧,多中心临床试验的注意事项,充分合作 经费投入大 及时交换信息，统一试验步调 严格质量控制 统一入选和剔除受试者的标准 统一数据收集的标准,多中心临床试验的计划,研究方案(Study Protocol) 病例报告表(Case Report Form, CRF) 统计计划书(Statistical Plan) 上述三个文件必须由申办者（企业）、研究者（临床医生）和生物统计学家一起讨论制定（临床试验启动会）,包括研究背景、研究目的、病人的入选、排除标准、知情同意书、用药方案、疗效评价指标、不良事件、数据管理和统计分析、研究起止时间等等,多中心临床试验的组

7、织,申办者,主要研究者 （组长单位）,各中心研究者,各中心研究者,各中心研究者,生物统计学家,数据管理员,程序员,监察员或 Contract Research Organization (CRO),多中心临床试验的质量控制,方案制定和病例报告表的设计（规范、统一、严格执行） 人员培训（统一标准、保证操作人员一致） 病人选择（知情同意、入选标准、排除标准、剔除标准、依从性、有权退出） 药品管理（定人、定点） 数据管理（真实、完整、保密） 一致性检验,临床试验的分类,开放试验(Open clinical trial) 单盲试验(Single blind clinical trial) 双盲试验(D

8、ouble blind clinical trial),开放试验(Open clinical trial),一种不设盲的试验。所有的人，包括受试者，研究者、医务人员、监查员、数据管理人员和统计分析工作者都知道受试者接受的是何种处理 只有在无法设盲的情况下，才进行开放试验,开放试验(Open clinical trial),在开放试验中，由于所有人员都知道盲底，所以主观因素的影响比较大，试验结果的偏倚也比较大 在开放试验中，最好研究者与参与评价疗效和安全性的医务人员不是同一个医务人员，使得参与评价的人员在评判过程中始终处于盲态，就能将偏倚状态尽可能的缩小，以达到科学和可靠,单盲试验(Single

9、 blind clinical trial),是一种规定受试者不知道治疗分配程序的试验，而研究者、医务人员、监查员、数据管理人员和统计分析人员可以知道盲底，即除了受试者本人不知道接受何种处理外，其他参与试验的人员都知道受试者接受何种处理,单盲试验(Single blind clinical trial),可以减少或避免来自受试者的偏倚 研究者知道受试者的分组情况，有利于受试者的健康和安全 相对简单，比较容易实施,由于受试者以外的研究参与人员知道分组情况，难以避免这些人员的主观因素引起的偏倚,缺点：,优点：,双盲试验(Double blind clinical trial),指临床试验中受试者、

10、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员及统计分析人员都不知道治疗分配程序，即都不知道哪一个受试者接受哪一种处理,在很大程度上减少了研究对象和研究人员主观因素对研究结果的影响，可获得准确的试验数据,与单盲比较，设计较为复杂 需要制订严格管理制度和保密措施 不适用于危重病例,缺点：,优点：,双盲试验(Double blind clinical trial),双盲试验的实施,随机化编码（分层分段随机化，区组、随机种子数或初始值，重现） 试验药物准备（编盲，由管理人员或统计人员完成、补充剂量） 应急信件的准备 药物分配,双盲试验的实施,盲底保存（一式两份密封文件、申办者和主要研究

11、者所在的国家药品临床研究基地保存） 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） 双盲试验终止和失效（破盲超过20视为试验失败） 文件保存,双盲试验的注意事项和技巧,编码计划的补充量 分层分段随机化 双模拟技术(double dummy) 改变剂型（生物等效） 胶囊技巧 基础治疗,数据管理,数据库的建立(Epidata、StudyBuilder) 审核病例报告表（疑问表） 双份录入 盲态核查（揭盲以前的核查） 数据锁定,数据管理软件的要求,e-CRF：基本形式与CRF一样 一致性检查功能 质疑管理和数据的修改功能 可溯源性 安全管理功能 导出功能,No documents, no happen!,统计分析

12、,统计分析计划书（statistical analysis plan） 统计分析数据集 全分析集(FAS，Full Analysis Set) 符合方案集(PPS，Per Protocol Set) 安全集(SS，Save Set) 统计方法：描述性分析、推断性分析,统计分析数据集,FAS集（full analysis set），全分析集，包括所有随机化入组的病例。而且至少服过一次药物，并有至少一次的随访记录者。其缺失的主要疗效指标用LOCF（last observation carry forward）方法估计。 PPS集（per protocol set），符合方案集，这是FAS总体的子集

13、合，包括所有完成CRF表的病例。 主要指标疗效分析采用PPS分析和FAS分析。 SS集（safety set），安全性分析数据集，将使用所有服过药并有至少一次随访记录者的病例。,统计分析报告(statistical analysis report),受试者入组、脱落、剔除情况分析 可比性分析：基线分析 疗效分析： 主要指标：一个 次要指标：多个 安全性分析： 生命体征、实验室检查、不良事件,生物统计学指导原则,生物统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验，包括试验方案的制定和修订、病例报告表的设计和.协助主要研究者完成临床试验的总结报告。,生物统计学专业人员有必要参与整个临床试验的理由,从统计学角度来看，每位病人治疗的疗效是一种随机事件，研究随机事件的科学是概率论 从统计学的角度来看，临床试