第9章药物新剂型常用辅料

1、1,第九章 药物新剂型常用辅料,2,第一节 缓释、控释制剂,3,CPU,第一代 普通制剂 第二代 缓释制剂（长效制剂） 第三代 控释制剂 第四代 靶向制剂 第五代 应答式给药系统,药物制剂的发展,脉冲给药、自调试给药,4,CPU,一、基本定义 1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到 长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程 （sustained-release preparations, extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted ）,缓控释制剂概述,5,CPU,2. 控释制剂 指药物在预定

2、时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 （controlled-release preparations） 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂,6,CPU,中国药典2005年版 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率 血浓平稳 美国药典USP26版 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations,7,CPU,二、特点,O

3、rdinary preparation,Control release ,Sustained release ,8,CPU,延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； 血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 降低胃肠道刺激； 提高生物利用度； 减少给药总剂量。,优点：,9,CPU,剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗； 基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案； 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）,缺陷：,10,CPU,骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 其它：

4、渗透泵控释制剂 植入型缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸等,微孔包衣片 肠溶膜控释片 膜控小片 膜控小丸等,三、分类,11,CPU,缓控释辅料,12,CPU,四、国内外发展 1. 蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：50年代60年代 70年代 80年代 3. 我国：80年代90年代 国内部分上市品种： 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等,13,

5、CPU,生活中常用的缓控释制剂,14,CPU,S 控制粒子大小（胰岛素） Cs 制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐） 高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）,一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程：,CtCs,溶出速度常数,释药原理和方法,15,CPU,透膜扩散膜材料控制型 膜孔扩散多孔膜控制型 骨架材料扩散孔道控制,（二）扩散原理,16,CPU,1. 结构,Ficks第一定律,Higuchi方程,零级,零级,非零级,溶出速度 扩散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜 骨架型的药物扩散,17,CPU,包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片） 增加粘度 植入剂 药

6、树脂 乳剂,2. 制剂手段,水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂,水不溶性药物,注射液等液体制剂,水溶性药物,不同材料、不同厚度,囊材种类和用量,18,CPU,三、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。,制剂手段,生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释）,19,CPU,四、渗透压原理,半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等,激光打孔、加入致孔剂,1. 结构和原理,单室,20,CPU,2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 药物通过细孔的释放速率：,片芯的吸水速

7、度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压,膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关,21,CPU,双室,特点,药物释放与药物性质无关 造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用,22,CPU,五、离子交换作用（药树脂）,X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊,第二节 经皮给药系统,概述,经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）：也称为经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS），是指药物从特殊设

8、计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。,1981年 第一个经皮给药系统上市 东莨菪碱 (Alza发明，Ciba-Geigy上市) 11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁 和利多卡因 4050种正进行评价、试验,透皮给药系统优点： )避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小 )延长有效作用时间，减少给药次数 ) 血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应 )使用方便，随时中断给药,经皮给药系统的类型：,促进药物经皮吸收的方法,药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等

9、化学方法：药物结构改造，透皮前体药物 物理学方法 ：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等,一、经皮吸收促进剂,理想渗透促进剂： 无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性 迅速起作用 不引起体内营养物质及水分损失 与药物、基质和皮肤有良好的相容性 无嗅无味,促进剂促进透皮吸收的机制： 改变角质层类脂排列,影响角质层水合作用 溶解皮脂腺管内皮脂 扩大汗腺和毛囊开口,常用的经皮吸收促进剂： 表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂) 有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺) 月桂氮卓酮 (laurocapam，azone)及同系物 有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)

10、 角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类) 萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等),吸收促进剂一览表,二、经皮给药系统的组成 . 复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜,背衬膜:铝塑膜 药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂 控释膜:聚丙烯微孔膜 胶粘层:聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂量 保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。,. 充填封闭型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜 药物贮库:液体或软膏和凝胶 控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜 压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶,1,3

11、. 聚合物骨架型经皮给药系统 骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂) 药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响,4. 胶粘剂分散型经皮给药系统 特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。 胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶,1,三、经皮给药系统的高分子材料 高分子材料需满足： 1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必须允许特定的药物能适当的扩散和释放 2.不与药物发生化学反应 3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好 4.在储藏或使用期间，不应降解 5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性药物 6. 廉价,（一） 骨架材料 对药物的扩散阻力不能太大 骨

12、架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整 对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤 疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇,（二）控释膜材料 均质膜: 乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA） 微孔膜: 聚丙烯拉伸微孔膜 醋酸纤维素膜 核径迹微孔膜（核孔膜）,（三）压敏胶 使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。 应具有好的生物相容性 对皮肤无刺激性，不引起过敏反应 具有够强的粘附力和内聚强度 化学性质稳定，对温度与湿气稳定 能粘接不同类型皮肤的适应性 能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力 具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的

13、释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。,压敏胶粘合性能：初始力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K T A C K,初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。 粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分离的能力。 内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。 粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。,：没有对压力敏感的性能 ：揭去经皮给药系统时会出现胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在皮肤表面等现象 ：产生胶粘层与背衬脱离,. 聚异丁烯类压敏胶 溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于极性溶剂。 性质稳

14、定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。 对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增粘剂克服。,低分子量：粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。 高分子量：弹性固体，增加压敏胶剥离强度和内聚力。,聚异丁烯压敏胶的规格与分子量,. 丙烯酸类压敏胶 常用单体：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等 有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。 适合极性基材 皮肤的透气和透湿性较好,. 聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成 聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面

15、的涂布。 水分及空气容易渗透。 具有优异的生物性能， 如无毒、无过敏性、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。,(四)背衬材料与保护膜 1背衬材料 聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和聚对苯二甲酸二乙酯等，常用它们的复合膜。,2保护膜 需用防粘材料 聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或挥发性很强的药物以及油性药物不适宜。 石蜡或甲基硅油处理而成的不粘纸,脂质体抗癌药物产品及研究进展情况,对脂质体来说，将靶向因子脂质连接物插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。,脂质体在主动靶向制剂中的应用,Diagram of syn

16、thesize reaction between WGA and PE,Transmission electron photomicrograms of insulin liposomesaconventional liposomes, bWGA modified liposomes,脂质体在基因治疗中的应用,1987年Felgner等率先用脂质体作为基因转移载体。 阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体 。它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。 阳离子脂质体并不是将 DNA 包裹在其脂质双分子层中 , 而是若干阳离子脂质囊泡将 DNA 链夹在其中 , 形成片层状结构。,脂质体

17、的组成和结构特点,一 脂质体的组成 脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良好的生物相容性。 1磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。 2胆固醇 胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。,磷脂结构通式,式中：R1、R2 是疏水链，R由C12C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同,天然磷脂： 胆碱+磷脂酸磷脂酰胆碱(PC)， 即卵磷脂 乙醇胺+磷脂酸磷脂酰乙醇胺 (PE)，即脑磷脂 丝氨酸+磷脂酸磷脂酰丝氨酸 (PS),合成磷脂： 二棕榈酰-磷脂酰胆碱（DPPC） 二肉豆

18、蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。,胆固醇结构,磷脂和胆固醇分子排列示意图,磷脂和胆固醇分子排列,把含类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水，而类脂分子则排列在空气一水的界面上 极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中,当极性类脂分子被水完全包围时 极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子层,脂质体双分子层,脂质体形成示意图,脂质体与其包封的药物,脂质体半球剖面图,结构特点,脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。,micelle liposomes bilayer,胶团与脂质体结构,Liposomes,Micelles,脂质

19、体与胶团区别,二 脂质体的类型,小单室脂质体（ SUVs ） 大单室脂质体（LUVs） 多室脂质体(MLVs) 大多孔脂质体(MVVs),按结构,脂质体,单室脂质体,球径0.020.08m为小单室脂质体(single unilamellar vesicles, SUV)， 0.11m为大单室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ， 水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。 凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室脂质体。,多室脂质体(multilamellar vesicles, MLV),球径 15m， 有几层脂质双

20、分子层将包含的药物 (水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体， 脂溶性药物则分散于几层分子层中。,大多孔脂质体(Multivesicular vesicles, MVV),球径约0.130.06m，单层状， 比单室质体可多包封10倍的药物。,单室和多室脂质体示意图,脂质体电镜照片,纳米脂质体呈蓝色乳光,二 脂质体的类型,按性能,热敏脂质体 pH敏感脂质体 超声波敏感脂质体 光敏脂质体 磁性脂质体,特殊性能脂质体,脂质体,一般脂质体,二 脂质体的类型,脂质体,按荷电性,中性脂质体 负电性脂质体 正电性脂质体,三 脂质体的理化性质,（一）相变温度 脂质体膜的性质与介质温度关系密切。当温度升高时

21、，磷脂分子中酰基侧链从有序排列变成无序排列，从而引起膜性质的变化： 由胶晶态变成液晶态，膜的横切面增加，双分子层厚度减少，膜流动性增加， 发生这种转变时的温度称为相变温度。 每种磷脂有其特有的相变温度。,膜的流动性是脂质体的重要性质，流动性与药物释放密切相关。 胆固醇被称为膜流动性调节剂，因为低于相变温度时，胆固醇的存在增加了膜的无序性，增加膜的流动性； 相变温度以上时，胆固醇减少膜酰基侧链的无序性，减少膜的流动性。,（二）脂质体的荷电性 荷电磷脂制备的脂质体荷电。 含磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质体荷负电，含碱基（胺基）磷脂的脂质体荷正电， 不含离子的脂质体电中性。,按荷电性分类？,阳离子脂质体作为药物的载体比传统脂质体有利， 它与带负电的细胞表面有很强的亲合作用， 有利于药物的被吸收。 阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体,某些阳离子脂质体能专一性靶向肺等器官的内皮细胞。 药物和阳离子脂质体相互