脓毒症高峰论坛抗菌药物合理应用政策解读与联合用药的新视野.ppt

1、第十届脓毒症高峰论坛,抗菌药物合理应用政策解读与联合用药的新视野 ANSWER PRINCIPLE OF THE UTILIZATION OF ANTIBACTERIAL IN DRUGS AND NEW VISION OF DRUG COMBINATION 北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院 卫生部合理用药专家委员会 卫生部中国国家处方集 全国合理用药监测系统办公室 张石革 jst_ 2012年11月10日-湖北-武汉市,1,抗菌药物合理应用的政策解读与联合用药的新视野,2,汇报提纲: 1抗菌药物概述 2我国抗菌药物应用现状与主要问题 3抗菌药物的类型 4抗菌药物联合应用原则与新视野,抗

2、菌药物的概述,一、抗菌药物概述与回顾 20世纪的中、后期是抗菌药物(Antimicrobial Drugs)业绩辉煌的历史瞬间，从1935年德国药师推出的百浪多息(Prontosil)-磺胺，到1941年英国微生物学者弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素(Penicillin)应用于临床，成为抗梅毒治疗的主药，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元；此后，氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、多肽类和氟喹诺酮类等抗菌药物相继上市，使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能，为人类的繁衍生息作出杰出的贡献。,3,抗菌药物的概述,1、-内酰胺类抗生素 (1)青霉素类抗生素：天然、半合成青霉素 1

3、941年 (2)头孢菌素类抗生素：第1、第2、第3、第4代头孢菌素 1962年 (3)其他非典型-内酰胺类抗生素： 1.头霉素类抗生素 1980年 2.碳头孢烯抗生素 1970年 3.氧头孢烯抗生素 1981年 4.单环-内酰胺类抗生素 1984年 (4)-内酰胺酶抑制剂与其复方制剂 1978年 2、氨糖苷类抗生素 1949年 3、大环内酯类抗生素 1952年 4、四环素类抗生素 1948年 5、林可霉素类抗生素 1962年 6、 多肽类抗生素：1糖肽类；2.链肽类;3.环脂肽类 1954年 7、酰胺醇类抗生素和其他抗生素 1967年 8、抗结核病药 1949年 9、抗麻风病药 1943年 1

4、0、氟喹诺酮类化合物 1963年 11、磺胺药 1935年 12、硝基呋喃类化合物,4,抗菌药物的概述,但60年后， 碳青霉烯抗生素的比阿培南(Biapenem)由美国Wyeth公司于2002年问世 环脂肽类抗生素达托霉素(Deptomycin)由美国Cubist公司于2004年在美国上市 第3代大环内酯类抗生素赛红霉素(Cethromycin)由美国Abbott公司于2004研制 第5代头孢菌素的头孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司开发，2008年上市 德国先灵葆雅公司研制的第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美国和欧盟上市后。抗生素

5、的研发速度越来越慢。“后抗生素时代”已为时不远！,5,抗菌药物新药量和死亡数,6,抗菌药物的概述,1.当前现状微缩(三项危机)： (1) 抗菌药物的研发和上市速度越来越慢，远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期;(抗生素后时代) (2) 迄今，几乎没有一种抗菌药物能够幸免耐药性！据文献报道：耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50，耐头孢菌素的菌株几达40，耐氟喹诺酮的菌株已达5075，临床分离葡萄球菌对青霉素耐药超过90%。(制胜焦点) (3) 全球、WHO和中国政府对合理应用的干预力度和行政管理日趋增强。问责制度出台。(高压) REF:肖永红.细菌耐药：挑战与对策J.中国执业药师杂志，2011年

6、，18(6):3.,7,抗菌药物的概述,表1.卫生部历年对抗菌药物应用的管理政策 年份 文件名称 文号 2004年 抗菌药物临床应用指导原则医卫发2004285号文件 2008年 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫生部200848号文件 2009年 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发200938号文件 2011年 关于做好全国抗菌药物临床应用专项整顿活动的通知 卫办医发201156号文件 2012年 抗菌药物临床应用管理办法 卫生部201284号文件 ,8,抗菌药物的概述,表2.卫生部关于抗菌药物应用的监测系统 - 系统名称 主要工作 成立时间

7、 卫生部合理用药专家委员会 制订政策 2009年 抗菌药物合理应用委员会 实施、培训、检查 2011年 卫生部细菌耐药性监测网 监测细菌耐药性 2005年 卫生部、中国医院协会抗菌药物临床应用监测中心 2004年 卫生部、中国医院协会全国合理用药监测系统 2009年 卫生部中国国家处方集办公室 制订和修改处方集 2008年 ,9,抗菌药物的概述,2.抗菌药物应用现状 众所周知,抗菌药物是最被滥用药物之一，围术期预防性用药则是重灾区，尤其是亚洲(包括使用率、应用强度)。依据统计，国外住院患者使用抗菌药物处方率为30，美国为20，我国达6780。近年来，部分医师过分依赖抗生素来预防围术期感染，甚至

8、滥用，致使耐药菌株越来越多，甚至多重耐药菌。 中国住院患者平均使用率 79%(50%) 中国门诊患者平均使用率 56%(15%) 英国使用率 22% 美国使用率 20%,10,抗菌药物的概述,2.1抗菌药物应用现状-应用强度超标 2009年度我国AUD=80.1DDD/人百张床位 2010年度我国AUD=77.6DDD/人百张床位 (卫生部指标40.0DDD/人百张床位;国际指标30.0DDD/人百张床位)且不同医院之间的AUD相差极大! 2009年度最大AUD为179.6,最小为35.7,相差近5倍; 2010年度最大AUD为183.6,最小为34.0,相差5倍多; 目前，可供临床应用的抗菌

9、药物(通用名称单体)212种;市场流通抗菌药物的品规数5000多种。 何绥平.抗菌药物分级管理的原则J.中国医院用药评价与分析杂志，2012，12（12）：1037。,11,抗菌药物的概述,2.2抗菌药物应用现状一项调研结果 2007年，卫生部医院管理研究所按照卫生部抗菌药物临床应用指导原则，对全国118所(n=1188 家+10%)三甲医院围术期预防性应用抗菌药情况调研，结果严重不合理 3557例手术，预防用药平均总天数：1类切口7.4d；2类切口7.6d；3类切口10.5d。 1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+内酰酶抑制剂、2代头孢菌素、硝基咪唑类等；选择1代头孢

10、菌素的病例仅为15.9%。 56.6%手术选择联合用药，抗生素+甲硝唑(多无指征联合，仅涉及口腔、下消化道、阴道术+抗厌氧菌药甲硝唑）。 17.4%病例在术前用药，平均用药1.72.4d。 仅30.4%病例在术前2h内开始用药。 有19.2%病例在术前应用氟喹诺酮类抗菌药物。 崔德健，黎占良.抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要J.中国医院用药评价与分析杂志,2010年,10(3)：194.,12,抗菌药物的概述,表3.我国临床围术期预防性用药5年简况(%) 年份 2006年 2007年 2008年 2009年 2010年 术前0.5-2h 33.4 31.8 39.2 40.1 45.8 大于术

11、前2h 15.8 18.9 17.8 19.4 21.4 手术当日 50.8 49.3 43.0 40.4 32.8 一类切口人 7.4 7.0 7.0 7.3 6.4 均用药天数(d) ,13,抗菌药临床应用若干问题,84号文件中抗菌药物临床应用的若干问题需要思考: 感染预防用药与治疗用药的区别(围术期) 抗菌药物的分级管理 细菌耐药性与对策 抗菌药物与酶的相关性 有关抗菌药物类型的给药时间 抗菌药物的科学管理与临床应用中的若干问题 (1)降阶梯治疗； (2)序贯治疗；(3)联合治疗与程序 (4)皮肤敏感试验;(5)注射溶剂; (6)给药速度。,14,抗菌药临床应用若干问题,二.预防性应用抗

12、菌药物的意义分水岭 预防性用药与治疗用药的概念截然不同！预防性用药是在感染尚未发生之前开始用药，主要因为患者具有将经感染高危因素(手术、创伤、分娩、侵袭性操作)的经历，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，术后则应尽快停用。长时间应用预防性抗生素不但失去预防的意义，且可能诱发耐药、更为严重的难治性感染的可能(二重感染-口腔、肠道、肺部、阴道)，甚至死亡！,15,抗菌药临床应用若干问题,1.选择适宜的给药途径和时间 围术期预防性性应用抗生素:(1)必须选择杀菌剂；(2)以静脉滴注途径给药；(3)以小容积量溶剂稀释，在短时间(30

13、min)滴注；以保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度，保证手术部位有足够的血药浓度;(4)给药时间应在术前0.52h(刀碰皮)。抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度，才能有效地预防感染。手术结束后给药，此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖。手术时间超过抗生素的血浆半衰期，术中应加用。术后预防性抗生素的时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期，因而有时(超过3h、出血量3000ml)需重复给药。 1.1选择适宜的给药途径和时间-起始时间 手术切口前3060min静脉给药更为有效！预防性应用抗生素主要品种的血浆浓度达峰时间均较迅速，时间按分钟计，静脉滴注给药多数药品为510min，所有药品

14、均不超过20min，在稀释于溶剂中30min内滴入，可在30min左右达到血浆峰浓度，等待手术切开后细菌的侵入。因此，给药时间不宜过早，主要缘于：切勿无的放失；与细菌侵入时间同步，达到最佳杀菌效果；避免血浆浓度由于半衰期过早衰落;万古霉素、去甲万古或克林霉素应在术前2h给药。 Weber WP, Marti WR, Zwahlen M , et al. The timing of surgical antimicrobial prophylaxisJ.ANNALS OF SURGERY, 2008, 247(6): 918-926.,16,抗菌药临床应用若干问题,表5.围术期预防性应用抗菌药物

15、的药动学参数(1g，静脉滴注) 药物 生物利 血浆达峰 血浆峰浓 尿液峰浓 血浆半 血浆结 维持 排泄 用度(%) 时间(min) 度(g/ml) 度(g/ml) 衰期(h) 合率(%) 时间(h) 途径 - 头孢唑林 99 20(60) 106 1000 1.82.3 8085 68 尿液 头孢拉定 99 5 86 1600 1.5 620 34 尿液、胆汁 头孢呋辛 98 15 32.1 1300 1.3 3350 58 尿液、胆汁 头孢曲松 98 15 150 800 68 9095 812 尿液、胆汁 头孢噻肟 95 30 120 1000 1.0 3045 34 尿液、胆汁 头孢哌酮

16、 98 510 178 600 22.3 7094 58 尿液、胆汁 头孢米诺 99 510 50100 1200 22.5 - 58 尿液、胆汁 美罗培南 98 510 2349 1300 1.1 213 58 尿液、胆汁 氨曲南 100 5 125130 - 1.42.2 5660 6 尿液、粪便 克林霉素(0.3g)99 10 1415 - 3 9294 68 粪便、尿液 万古霉素 99 510 2550 100 411 3060 68 尿液、胆汁 甲硝唑 90100 15 25 500 8 1020 89 尿液、胆汁 替硝唑 90 15 32.1 300 1.3 1012 58 尿液、

17、胆汁 ,17,抗菌药临床应用若干问题,2.围术期预防性应用抗菌药物的给药时间与感染 预防性应用抗生素时间：(1)手术早期-术前224h; (2)术前-切开前0.52h; (3)术中-切开后3h内; (4)术后-切开后324h 表6.给药时间与感染的关系(n=2847) 时间 应用例数 感染例数 感染率% 相对危险(95%可置信限) 术早 369 14 3.8 6.7 (2.914.7) 术前 1708 10 0.006 0 术中 282 4 0.15 2.4 (0.97.9) 术后 448 16 3.3 5.8 (2.9 12.3) ,18,抗菌药临床应用若干问题,3.选择适宜的给药途径和时间

18、-持续时间 目前虽不能对每种手术感染危险期作出绝答，但某些手术危险期已被证实：阴道手术46h，右半结肠手术12h，左半结肠术为24h。术后用药的持续时间不宜过长，要求能覆盖感染期，因而有时需重复给药。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手后4h，总预防用药时间不超过24h，个别情况可延至48h。故认为术后48h未发生感染再继续使用抗菌药物已属毫无必要！同时单剂给药与多剂给药相比预防感染效果并无明显差异! Taoka,Matsuoka,Kita,et al. Antimicrobial prophylaxis in radical prostatectomy : single dose v

19、ersus 1-day treatmentJ. Hinyokika kiyo. Acta urologica Japonica,2010,56(10):559-563. Higuchi Y, Takesue Y, Yamada Y, et al. A single-dose regimen for antimicrobial prophylaxis to prevent perioperative infection in urological clean and clean-contaminated surgeryJ. JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAP

20、Y, 2011，17(2):219-223.,19,抗菌药临床应用若干问题,表7. 抗生素用药时间与术后感染情况 给药时间 例数 感染例次 感染比例 术前0.51h 54 1 1.85 术中给药 194 5 2.58 术后当日 397 47 11.84 张石革，王爱霞.抗菌药物合理应用专家圆桌会议J.中国医院用药评价与分析杂志,2006，6(6)：294.,20,抗菌药临床应用若干问题,4.预防性应用抗生素的持续时间不宜过长！ 术后延长用药时间，可明显改变感染菌对抗生素的敏感度，导致急性耐药菌株产生。因此，在无特殊情况下，一般术后使用12d即达预防效果。避免毫无理由延长术前、术后用药时间，以减

21、少细菌耐药性。 表8.抗生素用药的天数与术后感染情况 用药天数 例数 感染例次 感染率(%) 14 116 2 1.72 510 193 11 5.7 710 336 40 11.92 ,21,抗菌药临床应用若干问题,5.重视外科手术的质量管理 部分医师对预防用药指征缺乏全面认识，把“抗感染法宝全部压在用药上”，过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理，如手术切口、手术创伤、手术技能、麻醉、换药技能等手术的质量管理。 主动寻找感染可能发生的原因，改进手术操作及术后护理质量，降低手术感染率(控制吸烟-3倍、控制血糖、减少插管、侵袭性操作、严格消毒制度、控制院内感染)。 表8. 手术危险指数

22、等级的感染率 危险等级(分) 手术例数 感染例数 感染率(%) 0 465 3 0.65 1 701 15 2.14 2 1108 39 3.52 3 653 37 5.67 4 92 25 27.17 王燕，张有英，安丽莎.外科手术医师切口感染专率监测J.中国医院用药与评价与分析杂志,2007，7(4)：316.,22,抗菌药临床应用若干问题,表9. 抗菌药物应用合理的评价标准 项目 评价具体指标 适应证 有 无 术前初次给药时间 术前(切皮)2h 术前(切皮)大于2h或不用药、术后用药 术中追加用药 手术大于h 手术大于3h未追加用药 术后用药时间 类切口用药24h停药 时间大于24h 类

23、切口用药48h停药 时间大于48h 类切口用药3 7d 时间7d 联合用药 有指征，有协同作用无指征，无协同作用，拮抗或有毒性 药物选择 正确 不正确 给药途径 正确 不正确 用法用量 正确不正确 溶媒与体积 正确适宜不正确 禁忌证 无有 更换药物 有依据 无依据 浦锡娟，林小鲁，罗玉荣.1类切口围术期抗菌药物预防应用调查J.中国医院用药评价与分析杂志，2010，10(4)：310.,23,抗菌药临床应用若干问题,6.抗菌药物的分级管理 第十六条 医疗机构应按照经药品监督管理部门批准的药品通用名称购药。优先选用国家处方集、国家基本药物和国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录收录的抗菌药物

24、。三级医院抗菌药物品种不得超过50种；二级医院不得超过35种，同一通用名称药品的品种，注射剂型和口服剂型各不得超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种。具有相似或相同药学特征药品不得重复采购。 （1）非限制使用级：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的。 （2）限制使用级：与非限制使用级抗菌药物相比较，该类在疗效、安全、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作非限制级药使用。 （3）特殊使用级：具有明显或严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；需加以保护以免细菌过快产生耐药而致严重后果的抗菌药物；新上市不足五年的抗菌药物，其疗效或安全性任何一方面的临床资料

25、尚较少，或并不优于现用药物；药价昂贵。,24,抗菌药临床应用-整治前后横向比较,整治前后抗菌药物临床应用指标横向比较(n=3600) 项目 整治前 整治后 非手术科室 手术科室 合计 非手术科室 手术科室 合计 住院患者人均 2.20 1.53 1.85 2.05 1.58 1.80 用抗菌药品种数 住院患者人均 1148.10 807.65 968.10 1043.30 809.67 945.85 用抗菌药物费用/元 住院患者抗菌 58.55 58.76 58.66 48.60 46.05 46.83 药物使用率/% 住院患者AUD 52.16 31.83 42.24 36.84 29.91

26、 32.97 抗菌药物费用 23.43 13.82 17.93 18.47 13.46 15.48 占药品总费用百分比/% 抗菌药物特殊 15.36 9.10 12.23 19.12 7.84 13.48 品种使用率/% 病原学检查率% 76.59 16.96 45.05 79.59 20.44 49.40 门诊抗菌药使用率% 41.69 21.65 28.22 35.53 16.76 22.86,25,抗菌药临床应用-整治前后横向比较,整治前后类切口围术期预防性抗菌药物频次及构成比 抗菌药物分类 整治前（n=1730） 整治后（n=1870） 使用频次 构成比% 使用频次 构成比% 第1代头

27、孢菌素 200 12.82 760 68.47 第2代头孢菌素 530 33.97 230 20.72 第3代头孢菌素 210 13.46 10 0.90 头霉素类 150 9.62 20 1.80 -内酰胺+-内 120 7.69 0 0.00 酰胺酶抑制剂复方制剂 氨基糖苷类 50 3.21 0 0.00 大环内酯类 60 3.85 10 0.90 林可霉素类 90 5.77 70 6.31 氟喹诺酮类 80 5.13 10 0.90 硝基咪唑类 70 4.49 0 0.00 合计 1560 100.00 1110 100.00,26,抗菌药临床应用若干问题,三.抗菌药物浓度和时间类型与给

28、药时间 抗菌药物的评价,药效学指标(PD)是最低抑菌浓度(MIC)、抗生素后效应(PAE)；药动学指标(PK)是药-时曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、血浆半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。 .浓度依赖型：抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与细菌接触时间关系不密切;具首剂接触作用(FEE);有较长的PAE;提高峰浓度可提高疗效。药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素、阿奇霉素、甲硝唑、替硝唑等。,27,抗菌药临床应用若干问题,1.1氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素

29、(1)集中一日剂量1次给药，利于Cmax/MIC812倍; (2)提高血浆峰浓度;不必顾虑与细菌接触时间; (3)1次给药耳、肾毒性多次给药，一次给药消除加快，dC/dt=kC，多次给药在体内积累多。 (4)肾毒性低，肾皮质对氨基糖苷类抗生素摄取具饱和性，血浆浓度与近曲小管吸收无线性关系，相同日剂量单次给药血浆峰浓度相对较高，但肾皮质对药物摄取无明显增加，一日多次给药或持续静脉滴注，尽管血浆浓度低，但维持时间长，有较多药物被肾皮质吸收，易造成蓄积性中毒。异帕米星一日1次给药可减少耳、肾毒性，与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比，耳、肾毒性(血肌酐增高和肾损伤)低 (5)减少耐药:一日内单次给药

30、通过减少药物与细菌接触时间,降低细菌产生钝化酶(耐药)的可能性。 (6)通道关闭：首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，第1次给药后616h耐药性最高，24h敏感性又恢复，在第次给药时不仅杀菌作用弱，且增加耐药。 基于上述结论：氨基糖苷类抗生素的给药应每日次，不应多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149.,28,抗菌药临床应用若干问题,1.1氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素 一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示，异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类低。最新研究表明，氨基糖苷类的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关，当每日1次、于下

31、午1:30给药时，肾毒性发病率最低。主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性。应尽量避免午夜凌晨期间给药。 1.2短效-内酰胺类-时间依赖型抗生素 时间依赖型：血浆半衰期短(4h内)；抗菌活性与接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大；与血浆峰浓度关系较小，仅高于MIC的40% ；杀菌率在低倍MIC时已趋饱和(45个)，在此浓度上杀菌活性(强度、速度)并非增加; 几无PAE和首剂接触作用; 对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小。此外，在高渗环境中，细菌胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。 包括青霉素类、短效头孢菌素、氨曲

32、南、短效大环内酯类（阿奇霉素除外)、万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。 El Mouedden M, Laurent G, Mingeot-Leclercq MP, et al. Evaluation index of antibiotic(PD/PK)J.Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665. Ougier F, Claude D, Maurin M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003;47(3):1 010.,29,抗菌药临床应用若干问题,(1)血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于

33、MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效； (2)延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳。需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效。 (3)一日多次(24次)，保持持续接触和打击细菌时间或制成缓释制剂。青霉素疗效与给药方法直接相关，给药方法为每隔 6h给药次，保持有效血浆浓度。青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。静滴给药宜将1次剂量溶于50100ml氯化钠溶剂中，于0.5h滴毕，既可在短时间形成高血浆浓度，又减少因药物分解而致敏。,30,抗菌药临床应用若干问题,3.时间依赖型且持续较长的抗菌药物 具有时间依赖性抗生素的基

34、本性质，但有较长的PAE或血浆半衰期，给药时间间隔可以延长,要求延长药物接触时间，但允许血浆药物浓度有一定波动。包括有链阳霉素、四环素类、糖肽类、第4代头孢菌素、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺。 给药原则可参考上述两类权衡,减少一日给药次数(2次)。 临床应综合血浆半衰期、PAE、MIC、MBC、AUC、FEE等权衡决定给药方案。,31,抗菌药临床应用若干问题,四、细菌耐药性 耐药性系指细菌对抗菌药物、寄生虫对化疗药作用产生耐受和对抗性。据WHO2007年世界卫生报告指出，耐药是未来威胁人类健康六大严峻问题之一，成为严重公共危机,成为人类与病原微生物抗争中制胜的焦点！ (1)天然性耐药：抗生素缺

35、乏抗菌谱外的内在抗菌活性，称为天然耐药性，如铜绿假单胞菌从不对氯霉素敏感；肺炎链球菌株有25以上对大环内酯类自然耐药。 (2)获得性耐药：某些类别抗生素与抗生素的耐药性存在一定的关系。当然，每一类抗生素均可引起耐药性(药物的特异性)，但不是抗生素的普遍现象。,32,抗菌药临床应用若干问题,1.抗菌药物耐药性的其他因素目前，不仅医学上应用抗菌药物，农业、畜牧业、渔业和其他行业也在应用，部分是治疗但绝大部分是预防感染和促进养殖物生长。 抗生素常用来作为牲口的饲料添加剂。应用抗生素喂养禽畜也可防止感染发生。然而，几乎没有循证说明应用抗生素喂养能减少禽畜感染的发生率，但却已明确证明，可造成对抗菌药物的

36、严重耐药性。正是由于这一原因，由动物产品引发的耐药性最终可能酿成全球性耐药性问题。有鉴于此，应尽快杜绝把抗生素用作预防牲畜感染和饲料添加剂。 2. 当前耐药趋势-葡萄球菌 据卫生部细菌耐药性监测网20042005年监测: (1)我国葡萄菌耐药性已非常严重，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄菌耐药性都在60以上，虽有些药耐药性不高，但临床上已无价值。其次相对耐药性稍低是米诺环素，因在临床使用的较少。 (2)耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)是主要院内感染菌株之一，2007年分离率已达60%，耐药谱更广泛。且对万古霉素MIC为2-4mg/L，菌体改变为胞壁增厚，细菌分两类：a.万古霉素中介葡萄球

37、菌(VISA)；b.万古霉素异质性中介葡萄球菌(hVISA)，分离率为17%。 Boucher HW，Corey GR.Epidemiology of methicillin-rasstant staphylococcus aureusJ.Clin Infect Dis，2008，46(S5)：344.,33,抗菌药临床应用若干问题,链球菌耐药: (1)中国香港对耐青霉素肺炎链球菌比例50%； (2)中国内地对耐青霉素肺炎链球菌比例15%；但对青霉素中介的肺炎链球菌耐药比例为30%； (3)各种链球菌(肺炎链球菌、 -溶血性链球菌)对大环内酯类抗生素耐药比例为10%70%，大多数为59.2%，

38、且为高水平耐药！ Pallares R，Fenoll A，Linares J，et al.The epidemiology of antibiotics resistance in streptococcus pneumoniae and the clinical relevance of resistant to cephalosporins,macrolides and quinolonesJ.Int Antimicrob Agent，2003,22(s1)：15. Clinical and Laboratory standards Institute.Performance standa

39、rds for antimicrobial susceptibility testing:seventeenth Informational supp;emetJ.NCCLS publication，2008，27(1)：M100.,34,抗菌药临床应用若干问题,肠杆菌耐药 (1)大肠埃希杆菌、肺炎克雷白菌对 -内酰胺类、氟喹诺酮类耐药；其中对左氧氟沙星2010年度耐药率为64.4%,其中ESBL(+)为77.7%,ESBL(-)为43.3%。 (2)大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药非常突出，对左氧氟沙星、环丙沙星耐药率70%；肺炎克雷白菌耐药率50% (3)耐药主要机制在于产生超广谱 -内酰胺酶(E

40、SBL)，该酶对 -内酰胺、青霉素、头孢菌素、氨曲南耐药，耐药比例为35%和25%；仅对头霉素、碳青霉烯类、 -内酰胺酶抑制剂和复方制剂较为敏感。 Isturiz R.Global resistance trends and the potential on empirical therapyJ，Int J Antimicrob Agent，2008，32(S4)：S201,35,抗菌药临床应用若干问题,表10.5种细菌对累计AUD数排序前3位药品的耐药率% 细菌 金黄色葡 肺炎链 大肠埃 肺炎克雷 铜绿假 萄球菌 球菌 希杆菌 伯杆菌 单胞菌 头孢哌酮 /舒巴坦 64.0 - 64.0 -

41、2.0 6.1 2.0 8.6 10.6 21.3 头孢呋辛 65.5 58.5 30.2 17.0 64.3 62.3 41.3 45.9 - - 左氧氟沙星 67.2 59.2 2.3 8.9 53.5 67.2 16.5 29.5 39.2 39.7 ,36,抗菌药临床应用若干问题,表11.耐药菌株对医疗治疗和医疗费用影响 感染 病死率(%) 住院时间(天) 医疗费用(美元) MRSA 20.7 29.1 118414 MSSA 6.7 13.2 73165 耐三代头孢 肠杆菌感染 26.0 30.0 79323 对三代头孢 敏感肠杆菌感染 13.0 19.0 40406 ESBL+大肠

42、埃希杆菌 15.0 11.0 66590 ESBL-大肠埃希杆菌 9.0 7.0 22231 ,37,抗菌药临床应用若干问题,耐药菌株对医疗治疗和医疗费用影响 我国耐药感染 我国耐药感染与非耐药感染比较：患者病死率增加2.17倍，人均住院日增加15.8天，住院费用增加16706元。据测算，2005年我国因细菌耐药多支出药费36.6亿元，住院费用288.83亿元，因耐药感染死亡人数48.9万人，抗菌药物不合理应用和耐药性所致经济负担高达1000亿元以上，成为医药费用上涨的原因 卫生部指出：由于结核杆菌耐药使我国丧失3.5亿劳动日，经济损失90亿元 杨莉，肖永红，王进，等.抗菌药物耐药对住院费用影

43、响分析J.中国药物经济 ，2009，(1)：16-20，,38,抗菌药临床应用若干问题,过量应用抗菌药物所带来的附加损害-耐药 表12.头孢菌素和氟喹诺酮类抗菌药物所致的附加损害(耐药菌) 抗菌药物： 诱导的耐药菌株 头孢菌素 耐万古霉素的肠球菌(VRE) 超广谱-内酰胺酶的克雷白菌 耐-内酰胺酶的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 氟喹诺酮 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐氟喹诺酮的革兰阴性菌 耐碳青霉烯类抗生素的非发酵菌 铜绿假单胞菌 ,39,抗菌药临床应用若干问题,3.细菌耐药机制的类型： *细菌产生灭活酶，破坏抗生素的结构使其失去活性； *改变抗生素作用的靶位蛋白结构和数量，使细菌对

44、抗生素不再敏感； *外膜屏障及外流泵作用使抗生素在细菌体内积累减少； *细菌产生灭活酶导致耐药性; 注：通常革兰阳性菌不易产生耐药性，而阴性菌较易产生耐药性；联合制剂不易产生耐药性；磺胺类较易产生耐药性。,40,抗菌药临床应用若干问题,表13.细菌耐药性产生机制 耐药机制 抗生素 改变 (1)作用靶位点改变: 氨基糖苷类 核糖体蛋白改变 -内酰胺类 青霉素结合蛋白改变或新产生 红霉素 核糖体RNA甲基化 氟喹诺酮类 DNA旋转酶改变 磺胺 叶酸代谢途径改变 四环素 核糖体保护 (2)灭活酶的破坏: 氨基糖苷类 酶导致分子运转改变 -内酰胺类 酶破坏-内酰胺环 (3)进入减少： -内酰胺类 细菌

45、细胞膜通透性改变 氯霉素 细菌细胞膜通透性改变 氟喹诺酮类 细菌细胞膜通透性改变 四环素 细菌细胞膜通透性改变 ,41,抗菌药临床应用若干问题,表14 .各细菌株产生耐药酶 抗生素 细菌所产的灭活酶 -内酰胺类抗生素 -内酰胺酶氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷灭活酶 氯霉素 乙酰转移酶CAT夫西地酸 性氯霉素乙酰转移酶大环内脂类 脂酶、脂酶林可霉素 核苷酸转移酶 ,42,抗菌药临床应用若干问题,4.细菌耐药性的对策: (1)限制使用；氟喹诺酮类除泌尿系统外，不得作其他系统外科围术期预防用药。卫生部2008年48号文件 (2)耐药率在90%以上抗菌药物可淘汰 ；耐药率超过75%应暂停应用,依据细菌耐药

46、监测结果决定是否恢复应用；耐药率在50%以上应作敏感试验；耐药率超过40%应慎重经验用药；耐药率超过30%应预警通报。 (3)注意监控当地和本院的细菌耐药率，寻找耐药关系。哌拉西林/他唑巴坦的用药量与铜绿假单胞菌对其、头孢他定的耐药有关；莫西沙星的用量与铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他定的耐药有关。 (4)出其不意，应用冷门药如磺胺、氯霉素、磷霉素;加快研制新型抗菌药物速度；如链阳霉素、四环素衍生物、双重作用头孢菌素、新糖肽类(达比万星/达托霉素)、环脂肽类、大环内脂类、抗体片段等。研发细菌基因组，高通量筛选技术，组合化学技术。 (5)研制一氧化氮合酶抑制剂：抑制一氧化氮的合成，从而削

47、弱细菌的耐药性。 (6)严格执行消毒隔离制度，减少侵袭性操作，减少医源性和院内感染几率。加强抗菌药物的科学管理！ 段宁，崔德健.抗菌药物研究进展与林场临床合理应用J.中国医院用药评价与分析杂志，2009,9(2)：81-83 Boucher HW，Talbo GH，Bradley JS，et al.Bad bugs，no drugs：n ESKAPE An update from the Infectious Diseases Society of AmericaJ.Clin Ifect Dis，2009，48(1)：1-12,43,抗菌药临床应用若干问题,5.联合治疗(Combinad Th

48、erapy)-明确指征 (1)病原菌未明严重感染，包括免疫缺陷者严重感染 (2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染 (3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染； (4)长程治疗，病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、艾滋病、深部真菌病 (5)耐药性高危菌株(铜绿假单胞菌、大肠杆菌及黏质沙雷菌除外)。联合应用抗菌药物的适应证，较之单药更为严格,44,抗菌药临床应用若干问题,5.1联合治疗(Combinad Therapy)-方案 革兰阴性菌=头孢菌素类+氨基糖苷类； 肺炎球菌=青霉素类+头孢曲松； 耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)=去甲万古霉素+利福平 革兰阳性菌合并支、衣