中药注射剂安全性再评价基本技术要求解读Z.ppt

1、解读中药饮片注射剂安全性再评价的基本技术要求，张清波黑龙江省药品检测所2009.8，一、药学研究，(一)原料(五条)1.中药饮片注射剂的处方组成和用量必须符合国家标准。 排除改变处方的可能性，(1)原料，(2)中药饮片注射剂处方中的原料应当是具有法定标准的有效成分、有效部位、提取物、药材、饮片等。 未制定药品标准的原料确立其质量标准，附加于制剂的质量标准后，仅用于制造该制剂。 对使用的原料进一步明确法定标准，意味着中国药典、部授权(局授权)、各省收载的标准不能制定标准，(1)原料，3 .应采取有效措施保证原料质量的稳定。 固定药材的化学基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮藏条件等，建立较

2、稳定的药材基地，加强药材生产全过程的质量管理，尽量采用标准化栽培(GAP )药材。 适用于中草药投放品种需要一盏茶依据、试验数据的支持；(1)原料、中草药标准中含有多种化学基原的，其中一种化学基原的中草药应固定使用。 多化学基原，如金银花不能使用山银花。 没有人工栽培药材，应当明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。 建立野生药材的质量评价方法，制定采收等细节的SOP，需要试验数据的支持。 (1)原料在需要固定多个化学基原或产地时，应当提供一盏茶的研究资料，保证药材的质量稳定。 我建议不固定多化学基原，固定多产地，但不要只追求含量的高低，建议以制剂的魔芋特罗尔指标为中心选择不同的产地。 应进行相

3、应的质量比较研究，可以选择不同产地的草药进行配方提取，但需要试验数据的通讯端口查。 (1)原料、方中饮片生产企业、炮制方法和条件必须固定，药材来源和饮片质量必须有质量跟踪，药材要求同上。 根据中国药典2005年版的一些要求，方中的中草药指网络中草药，2010年版有可能修订，网络中草药修订为煎剂。 为了直接购买饮片，加工用药材的质量监测也是对应的。 (1)原料，4 .中药饮片注射剂中使用的原料根据质量控制要求，完善其质量标准，根据需要追加相关质量控制项目，如指纹图像、浸出物检测等，体现原料特征及与制剂质量控制的相关性，保证原料质量。 不仅要满足法定标准的要求，还要满足内部统制标准的要求。 检查项

4、目与制剂有关，检查外因性杂质项目。 (1)原料、5个处方中含有国家标准收录提取物的，应固定来源，严格进行供应商审核，其生产条件应满足GMP要求，提供生产企业资格证书类、原料执行标准、审批文号、检验报告、采购单据、交货协议等。 强调国家标准，(二)辅料及包装材料，(一)中药饮片注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。 包装材料必须与批准的一致。 我建议不要更改辅助材料。 如果有变更，需要一盏茶的实验根据，特别是对安全性的影响。 2 .注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格对供应商进行审核，提供生产企业资格证书类、执行标准、检验报告、购票、交货协议等，进口辅料还应提供进口登记证。

5、 (二)辅料及包装材料；3 .注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准(注射用)或者注射用要求。 要加强辅助来料质量控制，保证辅助材料质量稳定。 应当根据需要进行精制，制定相应的质量标准。 应当提供详细的精制技术、内部控制标准及其依据。 关注中国药典2010年版品种公示制定内控标准，(二)辅料和包装材料，(四)注射剂用直接接触药品的包装材料应满足相应的质量标准要求，必要时进行相容性研究。 需要物理指标、化学指标和生物指标。(3)生产技术，1 .中药饮片注射剂的生产技术不得违反法定质量标准的【制法】。 否则，必须提供相关的批准证书。 国家标准收载的【制法】表明工艺实际工艺与【制法】路线不符，(3)生产

6、工艺，(2)中药饮片注射剂严格按工艺规程规定的工艺残奥表、工艺详情及相关质量管理要求生产，加强材料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定。 要求制定详细的SOP，每一步都有质量管理要求，有操作性。 必须特罗尔整药材投入的收率，积累数据，制定合理的收率幅度。 (3)生产技术、重要技术装备的原理和主要技术参数必须固定。 应提供实际生产技术规程、最近连续的5批产品生产记录及检验报告。 中草药的预处理、萃取、浓缩、精制、配液、过滤、灌封、灭菌等设备。 (3)生产工艺、3 .生产工艺中使用的溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，以满足药用要求。 配液中使用的必须符合注射用的要求，必要时进行精制，

7、制定相应的标准。 重要标准关注注射用水，细菌内毒素检查是必要的。 (3)生产技术，4 .法定标准明确规定吐温80作为增溶剂使用的，规定使用量范围，进行相应的研究和质量管理。 不能使用标准中没有明确记载的东西。 在试验中决定使用量，对吐温80的制造商进行资格认证，以内部统制基准控制其品质。 (3)生产工艺，5 .研究生产工艺中原料、中间体的热原(或细菌内毒素)污染情况，并根据情况设置监测点。 选择适用的方法，按照检测的风险要点进行监测，(3)生产技术明确规定了除热原(或细菌内毒素)的方法和条件，如活性炭的使用量、处理方法、添加时间、加热温度和时间等，考察除热原效应和对药物成分的影响。 必须提供相

8、关研究资料。 固定活性炭的使用量等条件包括生物试验和化学试验数据、(3)生产工艺、(6)生产工艺中特罗尔控高分子杂质。 用超滤等方法除去注射剂中的高分子杂质(包括聚合物等)时，不要影响药品的有效成分。 明确相关方法和条件，如过滤烟嘴、滤材的技术参数(包括滤材的材质、孔径和孔径分布、流速、压力等)等，说明过滤膜的完全性测试的方法和器械，提供超滤前后的比较研究资料。 生物化学实验、(3)在生产过程、生产过程中，可以在不影响药品有效成分的情况下，去除无效的已知毒性成分，进行相应的研究。 可在实际工艺中调整生物及化学实验，(3)生产工艺，7 .针剂生产全工艺严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污

9、染，有效特罗尔原料、中间体的微生物负荷。 采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂无菌保证水平达到要求(小容量注射剂和粉针剂的微生物生存概率不可超过103大容量注射剂的微生物生存概率不可超过106 )，提供一盏茶的灭菌过程验证资料。 (四)质量研究、注射剂质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要进行的基础研究。 1质量研究包括文献研究、化学成分研究、定性量化分析方法研究、生物科学质量控制方法研究等。 (4)质量研究，2 .注射剂中含有的成分基本上要明确。 对注射剂全固体所含成分进行系统化学研究。 由有效成分组成的注射剂，其单一成分含量必须在90%以上。 (四)质量研究、多组分制剂结构明确成分

10、的含量因品种而异，该品种应以质量管理层次好为评价依据。应对大类成分(包括有效部位、药剂投入重点)进行研究比较评价，(4)质量研究，(3)结合产品的安全性、有效性及均匀性，进行相关质量控制方法的研究。 (5)质量标准应根据注射剂质量管理的需要，结合质量研究情况，建立合理的检验项目和检验方法，完善和提高质量标准。 1、质量管理项目的设置应考虑注射给药及中药饮片注射剂本身的特点，能全面、敏锐地反映药品质量的变化情况。 用药材或煎剂投入时，应制定中间体的质量标准，以保证质量稳定。 质量控制项目应至少包括性状、浸出物或总固体、专业性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。 建议增加重金属及有害元素体、必

11、要的有关物质，(5)质量标准、2 .质量标准的使用方法有一盏茶的科学性和可行性，并经过方法学验证，应满足相应要求。 对编制的各种检验项目，要规范研究。 (5)质量标准，3 .制法项应明确各工艺步骤和技术参数，明确所用辅料的种类、规格和用量等。 4 .检验项目除满足现行中国药典中附录制剂通则“注射剂”项下的要求外，还应根据研究结果建立必要的检验项目如色相、pH值、重金属、砷化氢盐、治疗残渣、总固体(辅助材料除外)、异常毒性检验和刺激、过敏，有效成分注射剂除主要成分以外(5)质量标准可能存在于具体品种的工艺条件下，对于质量研究未检测出的大分类成分，必须确立排除性检查方法。 由挥发性成分构成的制剂，

12、必须采用挥发性成分总量代替总固体检查。 根据需要制作高分子量物质检查项目。 高分子检测对酶催化剂免疫法(ELISA )、(5)质量标准、5 .原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂分别进行研究制作指纹图谱。 还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关研究。 指纹图谱的研究应全面反映注射剂中成分的信息。 注射剂中所含的大种类成分一般应该出现在指纹图像中，根据需要制作多个指纹图像，以满足检查不同大种类成分的需要。 (5)通过质量标准、质量研究明确了结构的成分必须出现在指纹图像中，一般明确的成分90以上不能出现的成分需要一盏茶合理的理由。 指纹图像的相似度可以使用相似度等指标来做评估，也

13、可以根据产品的特征用特征峰比例等指标和指纹的特征来记述，还可以规定非共有峰数和相对峰面积限度等。 指纹图谱的对照也可以采用对照提取物的对照方法。 (5)质量标准，6 .有效成分组成的注射剂，主药成分含量必须在90以上。 多组分制剂结构明确成分的含量因品种而异，该品种可以参照品质管理层次好的品种进行做评估。 有效部位可特罗尔成分以80%以上的药剂投入量为宜；(5)质量标准、多成分制注射剂分别采用专门方法(如HPLC和/或GC等定量方法)测定各主要结构类型成分中至少一种代表成分的含量，与安全性相关成分的含量测定或限量检查方法； 例如应确立毒性成分的处方药味中含有单一市售注射剂成分时，应确立其含量的测定方法。 含量的测定项目应规定合理的含量限度范围(上下限)。 (6)稳定性研究，1 )注射剂的稳定性研究应根据处方、技术及其所含成分的理化性质、药品特征和质量管理要求等，选择能敏锐反映药品稳定性