癌症的遗传学基础课件.ppt

1、第十九章癌的遗传学基础，The Genetic Basis of Cancer， cancerisnowrecognizedasageneticdisorderatthecellularlevelthatinvolvesmutationofarelativelysmallnumberofgenes.manyofthesegenes hroughthecellcycle是， andlossorinactivationofthesesgenescauseuncontrolledcelldivisionandtumorformation.environmentalfactorsincludingvi

2、rusesalsoppop thatcausesthetransitionofnormalcellsintocancerouscells .一名乳腺癌细胞球，人一，细胞周期，二，细胞周期控制，1 .细胞周期测量控制点g 2检查点： DNA是否有损坏？ 是否形成了、m、G2、s、G1、和m检查点3360纺锤体？ 动粒和纺锤形丝相连吗？ 所有的检查点3360 DNA都被复制了吗？ G1/S过渡确定细胞球是否执行DNA复制。 (1)细胞周期的主要检验点确定是否存在两个G2/M转换并且细胞球发生分裂。 2、细胞周期测量控制点的调控主要通过两种蛋白质之间的相互作用。 酪氨酸蛋白激酶(protein ki

3、nases ) :自身激活时，可以选择性地磷酸化目标蛋白质。 酪氨酸蛋白激酶。 这些个的活性随细胞周期的进行而增加或降低。 (1) cdks (循环从属键)，(2)循环通过调节CDK的活性来控制细胞周期。 它们的合成和分解随细胞周期的发展而周期性变化。 (3)CDK与cyclin的相互作用、对G1/S测量控制点的作用、CDK4与cyclin D结合成复合物，激活一系列基因转录，启动DNA复制。 对G2/M测量控制点的作用，在许多真核细胞中： CDK1和cyclin B结合成为复合物，激活caldesmon，引起核膜破裂。 多数癌症细胞球的G1 checkpoint发生了异常。 第二节调控细胞分

4、裂的基因，一、调节细胞分裂的基因型，一.抑制细胞分裂的基因，又称肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes )，功能：抑制细胞分裂。 在细胞分裂时必须失活。 永久失活的话，细胞分裂将失去控制。 2 .促进细胞分裂的基因也被称为原癌基因(proto-oncogenes )。 功能：开始细胞分裂。 需要停止细胞分裂时，必须使其失活。 如果这些个的遗传因子永久地变成on的话，细胞分裂就会失去控制。 原癌基因、癌基因(oncogene )、突然变异、二、易患癌症(predisposition )基因，三、抑瘤基因，1 .抑瘤化学基类型，(1)调节或抑制细胞周期酪氨酸蛋白激酶抑制因子的某

5、一特定时期细胞进入。 (2)抑制细胞球增殖的激素受体，例如肿瘤来源的生长因子的接纳体。 (3)细胞周期测量控制点蛋白质在DNA损伤或染色体异常时停止细胞分裂。 2 .一些常见的肿瘤抑制基因，(4)促进细胞球普兰性死亡(apoptosis )的蛋白。 (5)DNA修复相关的酶催化剂类，DNA修复酶催化剂类不直接抑制细胞球增殖，但DNA变异使其他基因失活(如控制增殖的基因)，从而引起癌变。 (1)RB(retinoblastoma )基因，RB (视网膜肿，眼癌)，发病率：1/14000-1/20000，发病年龄： 13岁。 在13q，RB的遗传，I )家族性RB，占眼癌的40%。 常为双眼癌。

6、呈现常染色体显性遗传(患者的小盆友容易生病)。 RB呈现显性遗传的原因是，由于遗传而获得其中的RB基因，虽然不进行发病，但由于一次体细胞突变而容易形成纯合子并发病。 系统上反而呈现出显性遗传特征！ (类似情况也有结肠癌的美国电力转换公司基因、乳腺癌的BRCA1基因)。ii )非家族性RB，占60%。 单眼癌多。发病年龄大。同一视网膜细胞球的两个RB基因变异，RB基因的产物pRB存在于所有细胞球型细胞核中的细胞周期的各个阶段。 (i)pRB的存在；(ii)pRB的作用在调节细胞周期G1S中发挥重要作用。 pRB在非磷酸化形式时与E2F转录因子家族成员相结合，抑制DNA复制所需蛋白基因转录，细胞球

7、停留在G1期。 另外，环磷d激活CDK4，CDK4磷酸化pRB，不能与E2F结合，细胞球进入s期。 (2)在p53基因组监护者、视网膜肿瘤细胞球中，2个RB基因突然变异不能产生pRB，E2F永远激活DNA合成所需的基因，使细胞球通过G1/S checkpoint。 使转录因子查询密码化。 p53变异存在于多种癌(肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌等)中。 估计50-60%的癌症与p53的变异有关。 p53的作用，主要功能是激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是P21蛋白。 P21是CDK的抑制因子，它与G1期的Cdk-cyclin复合物结合，抑制CDK的活性(例如CDK4/cyclin D )，结果

8、细胞球被阻止到G1期修复DNA损伤，然后P53和P21减少，细胞周期继续。 只要p35，p21，CDK4/cyclin D，E2F，活化，抑制，磷酸化，RB/E2F，释放，DNA复制，p53的遗传，p53一个单体分子中有突然变异，就不能形成四聚体。 一个等位基因变异不能形成整个四聚体，呈显性遗传。 p53杂合子致癌的频率为90-95%。 (3)位于乳腺癌基因(Breast cancer genes )、BRCA1基因、17q中。 安装了BRCA1变异的女性的85%，由于别的BRCA1等位基因的变异变成乳腺癌。 (与卵巢癌相关)隐性基因但呈现显性遗传。 在13q。 BRCA2基因、BRCA1和B

9、RCA2与乳腺癌的10%有关。 BRCA1和BRCA2基因产物的作用参与了DNA双连续断裂的修复。 BRCA1被磷酸化后，参与BRCA2、mRAD51等鸡蛋清和DNA修复。 DNA损伤也使云同步激活p53，终止DNA的复制。 四、癌基因、1 .原癌基因：在正常情况下促进细胞分裂。 2 .癌基因(oncogenes ) :由于原癌基因的变异形式，失去了对细胞分裂的控制。 3 .遗传特征：等位基因变异一个就致癌。 显性基因。 4 .目前已发现癌基因种类超过36种。 一些代表性的癌基因，5 .癌基因的起源，(1)最早发现的癌基因，1910年，Francis Peyton Rous在研究结缔组织肿瘤(

10、肉瘤)时发现，如果将肉瘤提取液注射到健康的鸡中，可诱导健康的鸡， Rous认为提取液中有可传播肉瘤的物质。数十年后，其它科学家分离到了引起该肉瘤的细小病毒(Rous sarcoma virus，RSV )。 但是，Rous在1966年获得了诺贝尔奖。 Rous的工作，RSV，单链核糖核酸病毒。 反转录细小病毒。retrovirus gag (细小病毒内壳蛋白)、pol (反转录酶)、env (细小病毒外壳蛋白)可以感染鸡，但不能引起肿瘤。 在RSV的生活史中，染色体组RNA被反向转录到DNA，插入宿主染色体组成为前细小病毒，转录RNA合成外壳蛋白，构建新的病毒粒子。漫动画演示、逆转录细小病毒的

11、生活史、逆转录细小病毒的复制、逆转录细小病毒的转录、RSV的染色体组、线性RNA。 LTR、U5、gag、pol、env、U3、LTR、正常RSV染色体组在包含： gag (细小病毒内壳蛋白质)、pol (反转录酶)、env (细小病毒外壳蛋白质)三种蛋白质的两端各有一个LTR (长末端重复)，RSV引起肿瘤这是引起肉瘤的基因。 也是最早发现的癌基因。 1977年，Michael Bishop和Harold Varmus在鸡和其他生物的正常细胞中发现了v-src基因的同源基因，称为c-src。、thelandmarkdiscoveryshowedthatcancermaybeinducedby

12、theactionofnormal、or nearly normal、genes .LTR、U5、gag细胞球癌基因： csrc、vsrc与csrc的区别磷酸化的Tyr527与n端SH2 domain结合，包裹激酶活性部位。 Tyr527被特殊磷酸酶磷酸化后可以激活蛋白质整体的激酶活性。 在、v-src中，Tyr527与其他氨基酸缺失或变异，使src成为结构活化蛋白质。 Src的酪氨酸蛋白激酶活性激活可增加靶蛋白磷酸化，引起细胞球增殖和许多癌症。 之后，发现了v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等细小病毒癌基因的正常细胞成分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB、6 .

13、c-Src的Tyr527突然变异，变成了v-Src。 c-ras的第12位氨基酸(甘氨酸)和第61位氨基酸(谷氨酰胺)的变异活跃于癌基因v-ras。 其中，Ras是最初被确认的非细小病毒性癌基因。 (2)易位、染色体易位将生长调节基因带入其他启动子的调控下，基因表达不当。 Burkitt淋巴瘤c-myc(8号染色体上)易位在14、2、22号染色体免疫球蛋白强启动子下引起过度表达。 慢性粒细胞白血病(CML )的费城染色体是9号染色体和22号染色体的易位，导致bcr-abl原癌基因融合。 (3)原癌基因的insitu扩张(amplification )、原癌基因的insitu扩张会导致原癌基因的

14、产物过剩表达。 在人神经母细胞球瘤中，v-myc基因的复制较多(N-myc )。 细胞球癌基因扩增，第三节癌的遗传模型结肠癌，一、结肠癌(colon cancer )类型，1、家族性腺瘤息肉(FAP )，常染色体显性遗传。 2 .遗传性非息肉性结肠癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer，HNPCC )占结肠癌的1%。 占结肠癌的24%。 占59%。 二、FAP相关结肠癌，3 .散发病例，1 .遗传基础，美国电力转换公司基因变异。 (1)美国电力转换公司基因、后期星空卫视复合物(anaphase-promoting complex )基因是调节细胞分裂的

15、基因。 美国电力转换公司的功能：细胞分裂进入分裂期(m )中期后，姐妹染色单体也由几个蛋白质复合物连接着。 (1)启动姐妹染色单体分裂，美国电力转换公司指导分解后期抑制剂(anaphase inhibitors )，使阻碍姐妹染色单体分裂的蛋白质失活。中期、后期、美国电力转换公司基因位置、)启动分解细胞分裂期的各种CDK，后期结束时，美国电力转换公司指导分解细胞分裂期的各种CDK，使被两极分化的染色体再次变细延长，形成核膜。 5q、是抑瘤基因。 (2)美国电力转换公司变异形成结肠癌，结肠息肉(polyp )为癌前状态，其中细胞球在美国电力转换公司等位基因中可变异1次或2次。 失去了细胞分裂的联

16、系特罗尔，变成息肉。 FAP相关结肠癌的形成过程：对于FAP，美国电力转换公司变异是遗传的。 美国电力转换公司突变杂合子是形成结肠息肉的一盏茶。 但在结肠息肉晚期，也常突然变异另一个等位基因美国电力转换公司。 癌前状态、正常结肠壁、密集结肠息肉、肿瘤(tumor )形成、息肉中某些细胞球的ras基因变异使细胞分裂更快、形成良性腺瘤。 晚期腺瘤(late adenoma )形成，DCC基因变异复发后才形成晚期腺瘤。 ras在12号染色体上。 DCC在18号染色体上。 腺瘤癌变，17p上的p53基因发生突然变异，最终变成癌细胞。 (3)FAP结肠癌形成过程的特点是，正常细胞球转化为罹患癌症需要多次

17、突变。 人的一生中突变频率是一定的，如果一次突然变异就能使细胞球恶性，那么癌症的发病率应与年龄无关。 但是，调查显示，大多数人的癌症发病率的对数与年龄的对数成正比。说明罹患癌症的形成需要多次变异：变异的作用，最初变异获得微弱的生长优势。 第二次突然变异使细胞球生长失控，形成小良性肿瘤。 其中一个细胞球的第三次变异比其他细胞球分裂了。 第四次突然变异使某些细胞球及其后代能够进入血管转移。 3、HNPCC相关结肠癌、1. HNPCC相关基因位于2p16和3p21。 2. HNPCC相关基因的性质属于DNA修复基因，也称为MMR (缺失修复基因)。 (1)2p16: MSH2、MSH2基因失活时堆积突然变异。 (2) 3p 21:mlh