第35章 内酰胺类抗生素.ppt

1、第三十五章内酰胺类抗生素、药物：包括内酰胺环的抗生素青霉素类、头孢菌素类、脂肪酶类、头霉素类、氧头孢菌素类、单环内酰胺类、内酰胺酶阻化剂、-内酰胺类抗生素共性二、细菌耐药性三。 一、-内酰胺类抗生素的共性，1 .化学结构类似：头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢菌酸，青霉素类的基本结构为6-氨基氰酸，2 .有交抗变态反应，半合成青霉素，一、-内酰胺类抗生素的共性， 即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs )抑制细胞贴壁粘肽合成，引起细菌细胞贴壁的缺失，大量水分涌入细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡(2)促进自身溶解酶活力，溶解细菌。一、-内酰胺类抗生素共性

2、、(一)水解作用酶催化剂(二)酶催化剂与药物牢固结合(三)靶点结构变化(四)细胞贴壁外膜通透性变化(五)产生药物外排出量增加，(一)产生水解作用酶催化剂的最常见反应历程金葡萄， 大肠菌群青霉素酶催化剂青霉素銅綠假單胞菌内酰胺酶(2)酶催化剂与药物牢固结合牵引反应历程头孢菌素青霉素内酰胺酶23代头孢菌素ji结合形成屏障作用(3)靶结构变化PBP的质量：甲氧苄啶耐受力金葡菌PBP2高耐受力PBP的量：低、中等耐受性(4) 细胞贴壁外膜通透性变化-内酰胺类OmpF外膜细孔蛋白植入大肠杆菌OmpF缺陷耐受力(五)自溶解酶催化剂缺陷细菌缺陷自溶解酶催化剂，如金葡菌青霉素、头孢菌素耐受力(6)药物外排出、

3、突然变异、二、青霉素类抗生素分类天然青霉素：从青霉素培养液中提取即生物合成，有f、g、k、x及二氢f等成分，其中青霉素g性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床的半合成青霉素：将天然青霉素母核上的侧链置换为合成人造的的不同化学基1928年弗莱明首次见到青霉菌生长的培养皿，作用机制，1 .作用于细菌胞质膜的青霉素结合蛋白(PBPs )，与PBPs结合，抑制了转换酶，抑制了粘肽的交叉结合，抑制了细菌细胞贴壁的合成， 2 .使菌体失去屏障膨胀分解2 .细菌对引起自身溶解酶活力的g菌的作用小，g -、葡萄球菌、给药后的葡萄球菌、(1)天然青霉素G(Penicillin G )、首次用于临床的抗生素、纳金

4、属钍盐或钾元素盐构造：侧链中的(2)酸， 易被碱、醇、重金属络离子破坏，避免并用的特点：耐酸，不耐酶催化剂，狭窄的光谱【体内过程】1，吸收：耐酸，口服吸收少，需要肌肉注射或静滴2，分布：脂溶性低，主要分布在细胞外液上，关节腔、浆膜腔、间质中耳液及各组织广泛分布，不易穿透血脑障壁，但脑膜炎时脑脊液可达有效浓度3，清除：不代谢，大部分为原形，从肾脏排泄，90%经肾小管分泌细胞的10血管球过滤清除，故并用黄体酮蜀，竞争青霉素的血管球分泌细胞，青霉素长效制剂：缓慢吸收，持续的普鲁卡因青霉素：作用40万u，维持24 h苄烷铵，120万u，仅维持15天轻症或感染预防，抗菌作用1.G球菌：溶血性链球菌，肺炎

5、双球菌，不耐酶催化剂金葡萄球菌，表皮葡萄球菌2.G杆菌：白喉瓦斯气体发生剂荚膜梭菌3.G-球菌：脑膜炎奈瑟氏菌，淋菌4. G-杆菌：百日咳1 .由溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、红热、哈尼抢先版组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等由绿色链球菌引起的心内膜炎2 .由肺炎双球菌引起的大叶性肺炎、中耳炎脓胸、中耳炎3、g杆菌叫白喉感染破伤风等，但加入相应的抗毒素血清中和外毒素4，不产生g球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊膜炎、酶催化剂淋球菌引起的淋病5 .钩端螺旋体病、梅毒、回归热6 .放线菌病、副作用，1 .过敏：致敏原：青霉菌唑蛋白、青霉酸分解产物青霉素发生率1/6万死亡率10，【副作用】

6、1 .抗变态反应主要副作用表现：药疹、血清病、过敏性休克(最严重)等防治： (1)询问法过敏史；(2)皮试；(3)专用注射器、药物新鲜配合；(4)避免饥饿时注射，注射后观察30分钟； (5)急救准备需要肾上腺激素im 0.1%肾上腺激素(0.51 ml )、皮肤测试注意事项：1 .第一次用药需要皮肤测试2 .交换批号需要重新试验3 .停药3天以上重新进行皮试4 .皮试阳性人员用青霉素、 使赫兹反应无效用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时症状加重的现象表现：寒、发热、咽头疼、头疼、心动过速等反应历程： (1)螺旋体抗原抗体免疫应答(2)短时间内杀菌的大量螺旋体开裂释放内毒素预防：首次少量给药3，其他神

7、经毒性鞘内注射或大量全身给药引起肌肉痉挛， 可引起痉挛、痉挛的二、半合成青霉素，(一)耐酸青霉素类(二)酶催化剂耐受力青霉素类(三)广谱青霉素类(四)抗绿假单细胞菌广谱青霉素(五)主要是g菌青霉素，1 .耐酸青霉素类苯氧青霉素类青霉素v (pee 抗球菌治疗轻度感染恢复期和预防感染复发的药物薄弱，双氯西林(dicloxacillin )氟氯沙林(flucloxacillin )氯沙林(cloxacillin )苯并三氮唑(cloxacillin ) 弱青霉素耐受力用于g金丝雀感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等，2 .酶催化剂耐受力青霉素、耐酸可口服，对酶催化剂耐受力金丝雀感染无效的g杆菌作用较强

8、，对球菌、g杆菌、螺旋体的作用弱于金丝雀g，对铜绿假孢霉素无效氨西林用于伤寒、副伤寒、g杆菌引起的败血症、呼吸机、泌尿道及胆道感染，重症病例应与氨基糖苷类结合(对伤寒、副伤寒的疗效与氯霉素相似，复发少)。 注意：氨苄青霉素耐受力大肠菌群达到了60。3 .广谱青霉素(耐酸不耐酶催化剂)、阿莫西林(羟氨苄青霉素)、肺炎双球菌、变形杆菌、HP的作用强烈，用于敏感菌感染呼吸机、泌尿道等，消化性溃疡不良反应：双重感染、阿莫西林(葛兰素)片剂， 注射剂4 .抗銅綠假單胞菌广谱青霉素羧基苯偶酰青霉素(Carbenicillin )、青霉素(ticarcillin )、苏木精(sulbenicillin )、

9、阿洛西林(azlocillin )和美洛西林特征：无不耐酸的口服不耐酶催化剂给药对耐药性金葡菌无效的多种g菌对g杆菌所致呼吸道、胆道及泌尿管感染有效的銅綠假單胞菌作用强，主要用于銅綠假單胞菌感染，如烧伤创面感染，5，主要作用于g菌的青霉素(mecillinam )青霉素(pivmeciin 取代莫西林(temocillin )的特点：1.对銅綠假單胞菌无效、小结，各种青霉素类对胃酸和青霉素酶催化剂的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶催化剂青霉素类：广谱青霉素类：抗銅綠假單胞菌广谱青霉素类：耐耐酸不耐酶催化剂、耐酸不耐酸不耐酶催化剂1 .狭窄的光谱iv青霉素g、po青霉素V 2.酶催化剂耐受力

10、： iv氯唑西林po甲氧苄啶3 .宽的光谱： iv氨西林、po阿莫西林、4 .抗铜绿假孢霉素宽的光谱iv羧基苯偶酰西林5 .抗G(-)杆菌： iv甲氧苄啶PP 第二节头孢菌素类、 常用头孢菌素的分类第一代：头孢替胺cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢歌舞剧磺cefalexin头孢曲松cefradin等第二代：头孢歌舞剧磺cefuroxime头孢曼德尔cefamandole头孢克洛cefaclor prozil等第三代：头孢替胺cefprozil等第三代me头孢曲松ceftriaxone头孢歌舞剧松ceftazidime头孢歌舞剧松cefoperazone第四代：头孢吡肟cefpi

11、rome头孢吡肟cefepime头孢替胺cefolidin头孢替胺ce lis等，(1)需要体内过程1注射给药，但有些头孢菌素例如头孢歌舞剧酮可以口服给药2 .分布：第三代、四代头孢菌素透气强，分布广，可以渗透血脑障壁3 .排泄：主要注意肾脏排泄：头孢歌舞剧素、头孢西肟主要胆汁排泄1-3代头孢菌素发展趋势，对1 G-的作用逐渐增强2，对内酰胺酶稳定性逐渐增强3，脂溶性逐渐上升，半寿期延长，分布范围扩大4肾脏毒性逐渐降低，1 .抗菌谱宽，杀菌力强2 .对内酰胺酶稳定不易产生耐药性，3. t长，分布广泛，穿用的一代、二代、三代、g菌、g菌、肾毒性、绿假单细胞菌、0、g菌感染、0、耐酶催化剂、应用、

12、0、(3)临床应用第一代头孢菌素：主要是青霉素耐受力金葡菌及易感性g菌耐受力金葡菌感染第二代头孢菌素主要用于酶催化剂耐受力阴性杆菌感染和易感性感染，一般革兰氏阴性杆菌感染是首选药物(肺炎、胆道感染、菌血症、菌血症第三代、第四代头孢菌素主要用于重症耐药性革兰氏阴性杆菌感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等，第四代第三代耐受力感染，头孢曲松(瑞士罗氏公司)，(四)副作用1 .抗变态反应：过敏性休克少见， 与青霉素交叉过敏2 .肾毒性：第一代常见注意：避免与氨基糖苷类、万古霉素、万古霉素等肾毒性药物并用的防治： Vit K 4 .高纳金属钍血症：大量静脉注射纳金属钍盐5 .其他：“醉汉样”反应、双重感染

13、等“不良反应”， 青霉素和有交叉抗变态反应的肾毒性：一二代强三代感染头孢蒙多、头孢歌舞剧酮低凝血酶原症或血小板严重出血头疼、减少头晕乙醇联合起来会产生“酒醉样”反应，因此此类药物应在治疗期间或停药3天内忌酒。第三节非典型-内酰胺类、氨甲酰青霉烯类头孢菌素类单环-内酰胺酶抑制剂、氨甲酰青霉烯类(carbopenems )、结构：类似于青霉素类，噻唑环中的C2与C3间为不饱和键，1位上的s为c取代。 药物：亚胺培南(imipenem )、阿霉素、美罗培南(meropenem )、帕尼培南(panipenem )等。 特征：此类药物对PBPs亲和力强，具有广谱、高效、内酰胺酶等特点，除对结账台军团菌

14、、衣原体及肺炎支原体无效外，对其他大多数革兰阳性及阴性菌均有效果。 但是，不是耐酸，不能口服给药。 应用于g/g需氧厌氧菌和MRSA严重感染泌尿道、皮肤软组织、呼吸道和妇科等各种感染。 常见的不良反应有轻微的胃肠反应、药疹、静脉炎、一时性转氨酶升高的接触剂量过多引起肾功能故障的个别患者可引起癫痫发作。 其中亚胺培南在体内易被血管球二肽酶(renal tubular dipeptidase )水解作用失活，临床上与肽酶阻化剂硅烷他汀类药物(cilastatin )等量配合，被称为泰能(tienam )。 南京医科高等院校药理教室王红仪、血色素类血色素(cepharmycins )源自链霉菌，其结构与头孢菌素相似，7-ACA