慢乙肝抗病毒治疗及在肾内科应用.ppt

1、慢乙肝抗病毒治疗及在肾内科应用,浙江省杭州市第一医院肾内科 王 鸣,全球乙肝流行状况,WHO and CDC fact sheets, available at and Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,世界人口60亿,约20 亿人具有HBV感染的证据,3.5 亿慢性HBV感染者,6%20% 将死于肝硬化和肝癌 每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌,HBV感染的可能转归,急性乙肝

2、感染,慢性 HBV 感染,5%-10%成年期感染,95% 围产期/婴幼儿期感染,肝硬化,失代偿性肝硬化,肝细胞癌,慢性肝炎,5年內12%-20%,5年內6%-15%,5年內20%-23%,10-30%,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素,乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年随访,与肝癌

3、的相关性,与肝硬化的相关性,乙肝病毒与肝硬化/肝癌相关性,HBV cccDNA在细胞核内，目前的药物难以清除 HBV基因变异 HBV DNA与肝细胞发生基因整合 HBV的泛嗜性 宿主免疫耐受或免疫功能低下 尚无理想的抗病毒药物,乙肝病毒为何难以清除？,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,慢性HBV感染的自然病程,慢性HBV感染自然病程的时相特征,1. Lok ASF 50:227242.,慢性乙肝的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 ,抗病毒治疗是关键， 只要有适应证，且条件允许，

4、就应进行规范的抗病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南2005；Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539,长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的重要目标,2005年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间 2007年AASLD指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎续病毒复制 2009年EASL指南3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝

5、硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改 善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险. 2009年AASLD指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3. EASL Clinical Practice Guideline : Manage

6、ment of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 . 8. /practiceguidelines/Pages/default.aspx,长期抗病毒治疗的益处一,有疾病进展的百分数(%),疾病进展的时间 (月),安慰剂 (n=215)ITT 人群 拉米夫定 (n=436)p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, NEJM 2004,延缓疾病进展,长期抗病毒治疗的益处二,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断百分数(%)

7、,诊断时的时间 (月),拉米夫定,安慰剂,10%,5%,Liaw et al, NEJM 2004,降低肝癌发生率,选择什么患者进行治疗？,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,(一)如何选择治疗对象？,抗病毒治疗 最佳时期,各指南对于抗病毒治疗适应症对照,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. H

8、epatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,选择什么药物进行治疗？,乙肝抗病毒药物发展情况,PegIFN- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 20

9、06-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,PegIFN- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN- 2b,USFDA SFDA,新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、 帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）,抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药突变 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 e抗原与s抗原转换率略高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良

10、反应较明显 不适于肝功能失代偿者,干扰素的作用机制,前基因 mRNA,逆转录酶,负链DNA,IFN,+,+,+,_,+,TH,细胞膜,HBV颗粒,MHCI,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定 替比夫定 阿德福韦 恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,核苷类药物疗效,抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：HBV DNA不可测,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA.

11、 Oral presentation. Hepatology. 2006;44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstr

12、act 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9.,1,2,1,3,2,300 拷贝/mL,拉米夫定1,治疗时间（年）,1,2*,1,2,1,1,Peg IFN alpha-2b6,400 拷贝/mL,*累积确定分析,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,HBV DNA不可测水平的患者比例 (%),拉米夫定1,阿德福韦2,恩替卡韦34,替比夫定1,1,3,2,HBeAg血清转换的患者比例(%),治疗时间（年）,HBeAg血清转换率,1,

13、2,1,2*,1,2,1,随访结束,Peg-IFN5,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatolo

14、gy. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.,* 累计确定, Kaplan-Meier 分析,Peg IFN alpha-2b6,1,随访结束, 治疗结束后2426周,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,*累积确定分析,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hep

15、atology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005; 42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. De Man R, et al. 12th ISVHLD, July 15, 2006, Paris, France. Poster present

16、ation. J Clin Virol. 2006; 36(Suppl 2):S89 (Abstract P.090); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.,1,2*,1,2,1,2,1,3,2,ALT复常德患者比例 (%),治疗时间（年）,1,拉米夫定1,阿德福韦2,恩替卡韦34,替比夫定1,Peg-IFN5,Peg IFN alpha-2b6,1,抗病毒治疗HBeAg(+)核苷初治患者疗效比较：ALT复常,对当前可靠资料的总结 非头对头

17、研究,抗病毒治疗HBeAg()核苷初治患者疗效比较：HBV DNA不可测,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et

18、al. Hepatology. 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.,治疗时间（年）

19、,拉米夫定1,阿德福韦24,恩替卡韦5,6,1000 拷贝/mL,300 拷贝/mL,替比夫定1,Peg-IFN7,400 拷贝/mL,1,2,1,3,2,1,5,2*,1,2,1,4,*累积确定分析,HBV DNA不可测的患者比例 (%),300 拷贝/mL,300 拷贝/mL,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,1,3,2,4,5,1,2,1,2*,1,2,1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstr

20、act 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42(suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vien

21、na, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.,抗病毒治疗HBeAg(-)核苷初治患者疗效比较：ALT复常,累积确定分析,ALT复常德患者比例 (%),治疗时间（年）,拉米夫定1,阿德福韦24,恩替卡韦5,6,替比夫定1,Peg-IFN6,1,对当前可靠资料的总结 非头对头研究,治疗1年组织学改善情况,HBeAg 阳性患者,HBeAg 阴性患者,组织学改善的患者比例 (%

22、),LAM,ADV,ETV,LdT,PegIFN*,* 治疗48周，72周时进行肝活检,LAM,ADV,ETV,LdT,PegIFN*,0,20,40,60,80,100,70,67,48,64,60-66,0,20,40,60,80,100,组织学改善的患者比例 (%),1. Lok ASF 365:123-9.,22,49-56,53,38,65,72,Peg IFN alpha-2b2,核苷类药物耐药,什么是HBV抗病毒耐药？ 耐药有哪些临床影响？ 怎样减少耐药发生的危险？,什么是HBV抗病毒耐药？ 耐药有哪些临床影响？ 怎样减少耐药发生的危险？,什么是HBV耐药？,基因型变异 = 在药

23、物存在的条件下出现新的 氨基酸位点置换,表型耐药 = 体外试验中与参考株相比 药物的敏感性下降， 通常以“改变倍数”表示,基因型耐药 = 出现HBV 变异并 由此导致药物的敏感性下降,可能出现的临床结果 病毒学反弹 生化学反弹 肝脏疾病进展,Lok ASF 45:507539.,基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹,最低值,时间,抗病毒药物,HBV DNA (log10 IU/mL),ALT (IU/L),Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32: 1078-1088. Lok ASF 45:507539.,4,6,5,3,2,什么是HBV抗病毒耐药？ 耐药有哪

24、些临床影响？ 怎样减少耐药发生的危险？,HBV耐药的临床结果,病毒学和生化学失败1,2,3 肝脏疾病组织学进展3,4 HBeAg血清转换滤减少5,6 肝硬化的患者出现失代偿和死亡1,2 原位肝移植后肝炎的复发增加7 可能导致耐药HBV的传播8 HBV耐药的出现可影响将来治疗的选择9,1. Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32: 1078-1088. 2. Fung S and Lok ASF. Antivir Ther. 2004;9:1013-26. 3. Lok ASF, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-2

25、2. 4. Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-17. 5. Leung NWY, et al. Hepatology. 2001.;33:1527-32.,6. Zoulim et al, J Viral Hepat. 2006 Apr;13(4):278-887. 7. Mutimer D, et al. Gut. 2000;46:107-13. 8. Thibault V, et al. AIDS. 2001;16:131-33. 9. Lok AS-F. N Eng J Med. 2005;352:2743-46.,野生型

26、 (n = 221),随机抽样后的时间（月）,0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者比例（%）,安慰剂 (n = 215),5%,21%,拉米夫定耐药导致疾病进展加速,Adpated from: Liaw Y-F. Semin Liver Dis. 2005;25:40-7. Liaw Y-F, et al. N Eng J Med. 2004;351:1521-31.,1,0.1,核苷初治患者,LVD耐药患者,10,HBV DNA自基线的平均改变 (log10 拷贝/ml),ADV耐药突变的患者比例* (%),阿德福韦单药治疗核苷初治（n = 3

27、8）和拉米夫定耐药患者（n= 57）48周应答情况,p = 0.01,-4.04,-2.39,拉米夫定耐药导致“难治”患者群的出现,Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91,0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LVD耐药患者,18%,10/57,0/38,*N236T 或 A181T/V,什么是HBV抗病毒耐药？ 耐药有哪些临床影响？ 怎样减少耐药的发生？,1. Fung SK 9:679693,治疗开始,抑制不彻底1,2 - 药物效力不够 - 血清药物浓度不够 - 患者依从性差 - 以前存在耐药,时间,HBV复制,病毒复制抑制不彻底导

28、致耐药病毒被选择出来,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693,HBV复制,时间,治疗开始,最大程度抑制 = 最低耐药发生,药物敏感病毒,自然状态下发生的病毒突变,复制的阈水平,通过选择强效抗病毒药物降低耐药发生的危险,病毒抑制越强，长期治疗耐药率越低,Di Bisceglie AM, et al. Hepatology.2006;44(4, suppl 1):230A (Oral 112),24周时血清 HBV DNA 水平,HBeAg(+),发生耐药的患者比例 %,203 146 57 63 83 79 115 175,n=,4,25,

29、29,30,9,24,41,45,0,10,20,30,40,50,60,70,QL,QL- 3,3 to 4,4,替比夫定,拉米夫定,抗病毒药物耐药的基因屏障,236 +/or 181,ADV inLVD-耐药患者3,1, 2 和3年4每年耐药率1%,204,180,184 / 202 /250,ETV4,LVD 然后 ETV4,204 180,184 or 202 或 250,204 + 180,野生型病毒,阿德福韦耐药病毒,恩替卡韦耐药病毒,拉米夫定耐药病毒,1. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422-31. 2. European Medicines Agency Specific Product Characteristics for Hepsera (2006). 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385-91. 4. Colonno RJ, et al. AASLD, 2006, Boston, Massachussets, USA: Oral 110 (Hepato