孟鲁司特在小儿喘息性疾病中的应用.ppt

1、孟鲁司特在小儿喘息性疾病中的应用,山东省立医院 冯益真,PRACTALL 共识报告内容,PRACTALL共识报告 简介 病毒诱发儿童哮喘的管理 运动诱发儿童哮喘的管理 过敏原诱发儿童哮喘的治疗,理论,哮喘是一种在工业化国家最常见的慢性儿童疾病 以儿童哮喘为基础的证据有限 自然病史各异 由过敏原触发 年龄特异的病理生理学/表现型 近来没有针对儿童哮喘的国际指南,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告 是第一份由 儿科专家 为 儿科临床医生 制定的诊断和治疗指南,PRACTALL EA

2、ACI / AAAAI 共识报告,年龄 婴儿（0-2岁） 学龄前儿童（3-5岁） 学龄儿童（6-12岁） 青少年 严重程度,确定哮喘类型是关键,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告,2岁儿童的哮喘表型,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告哮喘表型,患儿在发作间期是否完全缓解,是,是,否,感冒是否是最常见的加重因素？,否,运动是否是最常见的加重因素？,否,患儿是否有临床相关的过敏性致敏？,病毒诱发的哮喘*,运动诱发的哮喘*,过敏原诱发的哮喘,持续性 哮喘*#,是,是,是,

3、否,每种表型均应评价严重程度； 表型之间常常有重叠,*儿童很可能也存在过敏； #不同的病原学，包括刺激性暴露以及尚未证实的过敏原,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的定义,儿童哮喘的定义： 儿童哮喘指反复发作的气道阻塞，以及由触发因 素引起的间歇性气道反应增高症状 触发因素包括运动、接触过敏原和病毒感染,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素,年龄 性别 遗传因素/倾向 过敏原 母乳喂养/营养 感染 吸烟 诱发因素,摘自 Matricardi et al.,

4、摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素,年龄 儿童哮喘及哮喘相关症状的流行率高于成人 2岁以前发病率最高,年龄(岁),儿童比例%,性别 10岁 10-20岁,M.Taussig. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:661-75,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素,过去1年中的活动性喘息,岁,%,岁,%,过去1年中的医生诊断为活动性哮喘,遗传因素/倾向 有过敏家族史的儿童，哮喘发生率更高 环境和生活方式等因素可强烈影响哮喘的遗传基础

5、 过敏原 母乳喂养/营养 母乳喂养保护儿童免患过敏性疾病 严格禁食动物蛋白，例如牛奶或鸡蛋 感染 吸烟 被动吸烟是最强的危险因素之一 母亲妊娠期间吸烟导致发育中胎儿的肺组织生长不良，这可能与生命早期的喘息症状有关 诱发因素： 病毒感染、室内和室外过敏原、吸烟、空气质量差或污染、运动、天气、心理压力,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定性因素和危险因素,短暂性 (早期)喘息 非过敏性喘息,持续性哮喘 重度间歇性喘息,摘自Taussig et al,短暂性 (早期)喘息,持续性喘息/哮喘,非过敏性喘息,年龄(岁),喘息发生率,PRACTALL 共识报告喘息模式,PRACTALL 共识报告喘息模

6、式,反复发生喘息的婴儿在进入青少年期时发生持续性哮喘的风险更高 过敏儿童尤其可能发生持续性喘息 2岁前哮喘症状的严重程度与将来的预后具有强相关性 随着年龄增长，喘息的发生率和阶段患病率都显著降低,Peter W et al. J Allergy Clin Immunol; 2004:114(2):239-247,PRACTALL 共识报告喘息导致的月就诊次数呈现季节性高峰，不同年龄儿童有所不同,RSV,鼻病毒,其他病毒,流感病毒A或B,100%,94%,78%,60%,60%,64%,病毒检测阳性的患者比例%,年龄和哮喘表型 婴儿(0-2岁) 学龄前儿童 (3-5岁) 病毒诱发哮喘 过敏原诱发

7、哮喘 运动诱发哮喘 学龄儿童 (6-12岁) 过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘 青少年 (12岁) 过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,PRACTALL 共识报告哮喘表型,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的定义,病毒诱发哮喘的定义： 急性哮喘发作由呼吸道病毒感染引起,Jae-Won et al; Allergology international; 2006;55:369-372,PRACTALL 共识报告病毒感染与急性喘息性疾病和哮喘的关系,健康婴儿,

8、喘息性疾病,缓解,哮喘儿童,哮喘加重,鼻病毒,过敏,童年早期感染： 麻疹、结核(-)、RSV(+),儿童,(Johnston et al. BMJ 1995),成人,(Corne et al. Lancet 2002),检测到的病毒中2/3为鼻病毒,(Reviewed in Contoli, Johnston, Papi et al Clin Exp Allergy 2005 ),PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,其他文献显示，临床和流行病学观察资料显示，多达85%的儿童哮喘急性加重病例和60%的成人病例的哮喘急性加重与病毒感染有关,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮

9、喘在儿童中的流行病学,与哮喘加重有关的呼吸道病毒类型取决于儿童年龄 大部分研究表明，学龄前儿童中 RSV最多见 副流感病毒和鼻病毒较少见 在年长儿童和成人中 鼻病毒占全部病毒诱发哮喘加重的比例50% 近期报告强调了儿童哮喘存在异质性,Jackson DJ. et al; Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1; 178(7):667-72,3岁前发生喘息合并鼻病毒(RV)、呼吸道合胞病毒(RSV)或同时感染二者的儿童，在6岁时发生哮喘的危险：,OR=1.0,OR=2.6,OR=9.8,OR=10.0,*,*,*,*P0.05 vs.无 +P0.05 vs.

10、仅RSV,喘息,6岁时的哮喘发生率%,3岁前,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,Robert F et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology,2005,116(3): 571-577,PRACTALL 共识报告病毒分离株,基于症状严重度评分的病毒回收率,31%,63%,70%,78%,0(无),1-4(轻度),5-9(中度),10+(重度),病毒回收率%,症状评分,Peter W et al. J Allergy Clin Immunol; 2004:114(2):239-247,PRACTALL 共识报告不同年龄

11、喘息患者的病毒检测阳性率,RSV,流感病毒 A或B,鼻病毒,其他病毒,96%,88%,70%,68%,50%,病毒检测阳性的患者比例%,Kneyber MCJ et al.-Acta Paediatr., 2000, 89, 654,PRACTALL 共识报告RSV细支气管炎和反复喘息,有利于无相关性,有利于有相关性,OR=1,婴儿期呼吸道合胞病毒(RSV)细支气管炎与儿童反复喘息之间的相关性,比值比(OR)及95%CI如图所示。5年随访显示RSV细支气管炎组和对照组无显著差异。竖实线表示OR=1,PRACTALL 共识报告内容-哮喘及病毒诱发哮喘的病理生理,哮喘的病理生理学 病毒诱发哮喘的特

12、殊病理生理学 临床实践关键信息及研究方向,PRACTALL 共识报告内容,哮喘的病理生理学 概述 免疫异常 结构-功能相互作用,概述 生命早期病毒感染导致的气道组织损伤与吸入性过敏原之间的相互作用在哮喘病原学中的作用。婴儿期TH1细胞低能与呼吸道感染和呼吸道过敏风险升高有关,PRACTALL 共识报告病理生理学,摘自 Holt et al.,PRACTALL 共识报告病理生理学,免疫异常 T细胞免疫：T细胞在哮喘的病理生理中起了主要而复杂的作用 气道高反应性 虽然正常婴儿和幼儿的气道反应性高于年长儿童和成人，但气道高反应性和支气管炎症反应仍被认为是儿童哮喘的标志 气道高反应性引起支气管炎症反应

13、（反之亦然）与气道重塑相关，并与哮喘的严重程度相关 支气管炎症反应 支气管炎症反应涉及上皮水平的改变、炎症细胞的募集以及多种介质的分泌 在儿童哮喘中，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和T细胞于上皮内浸润并导致炎症反应。中性粒细胞性炎症反应与两种病毒诱发因素和疾病的加重均相关。嗜酸性粒细胞性炎症反应与哮喘和过敏反应有关，还与症状持续有关。活组织检查、支气管肺泡灌洗液研究和炎症反应的间接评价例如eNO，均表明：有呼吸道症状和哮喘的幼童存在支气管炎症反应,PRACTALL 共识报告病理生理学,结构-功能相互作用 气道重塑:炎症的作用 临床后果 鼻部炎症反应 在部分过敏性哮喘儿童中，鼻部炎症反应程度似乎与临床

14、病史有关 上皮的作用 支气管上皮在哮喘中发挥核心作用，它可与外部刺激发生反应，并在炎症反应和重塑过程中发挥调节作用 此外，活组织检查已经表明哮喘儿童的上皮屏障受累 气道阻塞 气道阻塞由水肿、粘膜高分泌和平滑肌收缩等因素共同导致，可发生于所有年龄以及所有哮喘表型中,PRACTALL 共识报告病理生理学,RBM：气道网状基底膜；ECM：细胞外基质,结构-功能相互作用：临床后果 哮喘中气道重塑的后果,摘自 Bousquet et al,Nicola M et al; Pediatric respiratory Reviews; 2003:184-192,PRACTALL 共识报告病毒诱发喘息的潜在机

15、制,急性炎症反应 小气道功能改变 水肿和气道壁增厚 气道阻塞 神经支配异常 （证据主要来源于动物模型） 干扰M2受体功能 感觉C纤维 上皮屏障受损 中性内肽酶减少 中性粒细胞招募和激活 产生IL-8和LTB4 单核细胞和巨噬细胞 释放急性期细胞因子，如TNF-a 介质 LTC4和PGF2 肾上腺素能敏感性降低 粒细胞对异丙肾上腺素反应降低 ICAM-1受体上调 病毒粘附力增加,支气管反应性增加（BHR） 肺功能降低 气道壁改变 支气管缩窄 胆碱能反应增加 BHR受阿托品阻断 调节物质P 诱发神经源性炎症反应 促进胆碱能神经传递 对收缩剂的反应增强 最大反应增强 与气道炎症反应的相互作用 对过敏

16、原反应增强 放大早期反应 增强晚期反应 增强过敏原穿透性 增强炎症反应瀑布 嗜酸粒细胞招募等 2型T细胞细胞因子强势分泌所致的抗病毒反应减弱,PRACTALL 共识报告病毒感染对呼吸道影响的总结,Nicola M et al; Pediatric respiratory Reviews; 2003:184-192,PRACTALL 共识报告免疫细胞和功能,嗜酸性粒细胞: 中性粒细胞：IL-8产生，与重症哮喘相关 嗜碱性粒细胞和肥大细胞：组胺， LTC4 树突细胞：APC，T细胞分化 T和B淋巴细胞：哮喘是一种Th-2型炎症反应，Th-1/2的失衡 单核细胞-巨噬细胞：APC，TNF- 介质；

17、Cys-LTs 神经机制:肾上腺素能、胆碱能和非肾上腺素能-非胆碱能神经通路 分子路径: 多种机制，如ICAM-1,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的特殊病理生理学,免疫细胞和功能：嗜酸性粒细胞 在哮喘个体中，可持续存在6周 在RV感染的痰液中，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白升高 GM-CSF促进骨髓中嗜酸性粒细胞的产生，延长嗜酸性粒细胞的生存期,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的特殊病理生理学,病毒感染和其他因子的相互作用： 病毒感染、过敏和过敏原 最近的一项纵向研究显示，RV感染在健康个体和哮喘患者中均很常见；但是，在哮喘患者中，感染引起的下呼吸道症状更加严重，病程也更长。此前有研究表

18、明，在过敏个体中，抗体介导的预防RV感染的作用欠佳。值得关注的是，根据Zambrano等的研究，在IgE水平升高的儿童中，哮喘加重的程度似乎重于那些IgE水平低的儿童。此外，根据作者的发现，如果RSV感染儿童存在过敏的证据，那么其喘息的比率将更高,PRACTALL 共识报告临床实践关键信息及研究方向,关键信息 80%85%的急性喘息发作与病毒感染有关 病毒性哮喘发作伴有既存肺功能异常发作 病毒载量增加可通过免疫调节预防哮喘 以2型应答（过敏）为主的儿童下呼吸道感染更为严重 研究方向 关于感染应答的免疫状态和呼吸道疾病预后的纵向、出生队列研究 抗炎制剂治疗哮喘预防病毒引发症状的有效性的治疗研究

19、研究在病毒感染的应答中，为何部分儿童喘息，而其他儿童不发生喘息 根据最新的鼻病毒病理学机制的知识，开展针对病毒性喘息的治疗,PRACTALL 共识报告诊断,一般情况：病史 对象为所有儿童时询问的问题 对象为婴儿（2岁）时询问的问题 体格检查： 对所有患儿均应进行全面的体格检查，包括用力呼气时的听诊和鼻腔检查 对于有鼻息肉的患儿，应当排除囊型纤维化 评价肺功能 呼出气一氧化氮 进一步诊断试验 鉴别诊断和共病,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的特殊诊断,呼吸道病毒的分子检测 近年来，PCR扩增技术在呼吸道病毒（尤其是鼻病毒）研究中的应用有所增加，为病毒流行病学提供了新信息，加深了临床医生对病

20、毒在哮喘发作中所处地位的理解 采用无创方法获得的诱导排痰标本使病毒检测更易于进行（已证实对诱导排痰进行RT-PCR检测的敏感性和快捷性均优于传统血清学和免疫荧光法）,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,2岁的儿童,*如果患者同时有鼻炎，LTRA尤其有效；*核查依从性、避免过敏原、再次对诊断进行评估 *核查依从性、考虑专家会诊；,ICS:吸入性糖皮质激素；BDP:二丙酸倍氯米松； LTRA:白三烯受体拮抗剂；LABA:长效2激动剂,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,如果在过去6个月中发生3次以上可逆性支气管阻塞，应考虑哮喘的诊断 间断给予2激动剂是首选治疗（美国为雾化吸入制剂，欧洲

21、为口服制剂），虽然尚存争议 已证实LTRA可减少25岁儿童的哮喘发作次数，部分证据表明2岁儿童也可以从中获益 应当采用LTRA做为病毒诱发哮喘的日常控制药物（长期或短期治疗） 雾化或吸入定量吸入器（MDI）和储雾罐糖皮质激素可作为持续性哮喘的日常控制药物，尤其是重症或需要频繁口服糖皮质激素治疗的患者如有过敏证据则可放宽 使用ICS的标准，ICS可作为一线治疗药物 对急性和频繁复发的支气管阻塞性发作，应考虑口服糖皮质激素 （如强地松12 mg/kg）35天 请注意，共识报告涵盖了部分未批准的产品和适应证。详见产品处方资料,摘自 Bacharier LB et al,02岁儿童的治疗,PRACTA

22、LL 共识报告不同表型的治疗,急性哮喘发作的治疗 吸入性SABA（储雾罐）：24喷（200 g沙丁胺醇等效剂量），每1020分钟（至多1小时）一次。症状未缓解的患儿应去医院就诊 雾化2 激动剂：2.55 mg沙丁胺醇等效剂量，每2030分钟重复一次 异丙托溴铵：与2 激动剂雾化液混合，250 g/次，每2030分钟一次 高流量氧（如可用）确保氧饱和度正常 口服和静脉给予糖皮质激素疗效相似。类固醇片剂优于吸入性类固醇。应当给予12 mg/kg强地松或强地松龙。一般至多治疗3天 静脉给予2 激动剂：尽早加用单次静脉推注沙丁胺醇（15 g/kg）是有效的辅助治疗措施，随后持续静脉输注（0.2 g/k

23、g/分钟） ICU：如患儿病情有恶化趋势或者氧饱和度无法维持，应转入儿科ICU。通气功能储备有限的低龄儿童发生呼吸衰竭的风险尤高*,SABA：短效2激动剂,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,难治性哮喘的治疗 根据共识报告，难治性（即治疗抵抗型）哮喘的特征是：尽管接受大剂量ICS治疗，仍需频繁使用短效2激动剂 难治性哮喘的临床表现可能不典型，发生率低却危及生命，对治疗无应答 需全面评估难治性哮喘，排除其他原因引起的哮喘样症状 应始终对下列两项因素加以考虑并进行排除： 缺乏依从性 未知的不良环境影响,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,重症哮喘的治疗 ICS剂量可增加至800gBDP

24、等效剂量 重症哮喘可能需要常规口服皮质类固醇治疗 治疗前应参考国家指南中的年龄相关适应证 必须定期对哮喘的控制和维持治疗进行评估；当低剂量ICS联合其他药物或2倍标准剂量ICS未充分起效时，应转至专科就诊；如果病情控制良好并得以维持，应考虑逐渐减少维持治疗 定期复评以确保病情始终得到充分控制,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的非药物治疗,预防： 一级预防：在引起过敏前，消除任何危险或致病因素 二级预防：在疾病发展的最早期进行诊断和治疗 三级预防：限制疾病的影响 避免触发因素： 避免触发因素应当成为哮喘常规治疗策略的一部分 可以避免的关键触发因素包括吸烟、其他刺激物和部分过敏原 在所有有儿童出

25、现的场所杜绝吸烟 避免感染和应激 体育锻炼虽然有可能是触发因素，但仍应在适当情况下鼓励体育锻炼,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的药物治疗,缓解症状药物：缓解症状药物可按需用于快速缓解急性症状 控制病情药物：吸入性皮质激素 持续性哮喘的一线治疗药物 当哮喘未得到充分控制时，应当被作为起始维持治疗药物 过敏和肺功能不佳均预测满意的治疗反应 如果低剂量未能充分控制病情，确定其原因 如果有适应征，应考虑上调ICS剂量或加用LTRA或LABA 对于年长儿童，中断治疗后疗效迅速消失 对于学龄前儿童，新证据不支持中断治疗后仍有缓解病情的作用,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的药物治疗,控制病情药物:

26、白三烯受体拮抗剂（LTRA） 持续性哮喘的可选一线治疗药物 在过敏性哮喘儿童中，证据支持LTRA作为轻度哮喘的起始控制药物 低龄（10岁）和尿白三烯水平高均预测满意的治疗反应 不能或不愿使用ICS的患者的治疗药物 还可作为ICS的添加治疗：不同的、互补的作用机制 建议LTRA用于治疗25岁儿童病毒诱发哮喘以及降低发作频率 年龄低至6个月的儿童亦可获益 如果患者同时伴有鼻炎，则尤其有效,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的药物治疗,控制病情药物: 长效激动剂（LABA） 部分控制/未控制哮喘的ICS添加治疗 在儿童中的疗效未得到证实 在有适应证的情况下，仅限于作为ICS的添加治疗 LABA/IC

27、S联合治疗可能获准用于4岁或5岁以上儿童；但是LABA或含LABA的联合治疗方案在4岁或5岁以下儿童人群中尚未得到充分研究,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的药物治疗,免疫治疗 免疫治疗和其他治疗的联合使用拓宽了治疗方法，允许针对过敏反应的病理生理机制进行干预 早期采用免疫治疗可以预防单一致敏进展为多重致敏 已证实皮下注射特异性免疫治疗（SCIT）可有效控制部分儿童的过敏性哮喘 对儿童、父母和医生而言，有效的舌下特异性免疫治疗（SLIT）是非常有吸引力的替代注射治疗的方法 注射免疫治疗仅能在适当情况下使用 抗IgE抗体 这一较新药物的收益-风险比仍有待商榷 获准用于12岁、有过敏性哮喘且证实

28、对吸入性过敏原有IgE介导过敏反应的儿童,PRACTALL 共识报告儿童哮喘控制的标准,日间症状2次/周 (1次/日) 未发生哮喘引起的活动受限 夜间症状为01次/月（如12岁则为02次/月） 缓解症状/急救药物的使用频率2次/周 肺功能正常(如可测量) 过去1年中发作01次,摘自 Bacharier et al,哮喘控制不佳的相关因素：暴露于吸烟环境、父母对哮喘的社会心理认知不足,如满足下列条件，可认为哮喘得到良好的控制：,PRACTALL 共识报告孟鲁司特防治病毒感染后喘息,PREVIA研究 对象：549例患轻度间歇性哮喘的学龄前儿童(25岁) 治疗：孟鲁司特或安慰剂治疗1年 哮喘发作发生

29、率,Bisgaard et al. AJRCCM 2005;171:315,时间分布,PRACTALL 共识报告孟鲁司特防治病毒感染后喘息,Bisgaard et al. AJRCCM 2005;171:315,PRACTALL 共识报告患者教育,诊断后对儿童以及至少1位家长进行最初教育 起始阶段应当清晰地解释： 哮喘是一种慢性炎症性疾病 哮喘症状不一定总是非常明显 哮喘的病因和潜在触发因素 关于使用处方药物的指导,PRACTALL 共识报告治疗依从性,治疗依从性差及其预防仍然是儿童哮喘治疗领域的主要问题 对建议治疗的依从性差的情况普遍存在。文献报告30%60%的儿童不能规律使用药物。虽然学龄

30、前儿童在父母监督下使用药物，但是依从性变化很大，仍然存在依从性差的现象 依从性和恰当的吸入技术对于获得药物治疗成功是至关重要的 共识报告指出，如果症状控制不佳，评估吸入技术的重要性则增加,PRACTALL 共识报告治疗依从性,临床上可以采用一些非质问性方式，通过询问儿童或其父母一系列问题来评估依从性 问题包括： 你上周（上个月）有多少次忘记用药？ 忘记用药的次数是不是比记得用药的次数多？ 你上次用药是什么时候？用的什么药？ 你是自己用药吗？（学龄儿童） 你对用药作记录了吗？ 某些情况可能提示依从性差 难治性哮喘需要全面评估，排除其他引起哮喘样症状的原因以及未知的不良环境影响。缺乏依从性是必须加

31、以考虑的因素 重症哮喘在儿童中并不常见。一旦发生时，应当及时对鉴别诊断以及对治疗方案缺乏依从性的可能性进行仔细考量,PRACTALL = PRACTicing ALLergology,PRACTALL共识报告系列讲座,运动诱发儿童哮喘的管理,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的定义,Aretaeus the Cappadocian首次记载了运动可以诱发哮喘： “如果因为运动、体育活动或者其他工作，呼吸变得困难，则被称为哮喘儿童较成人更容易恢复症状表现为胸闷、懒于进行日常工作、跑步或走上坡路时呼吸困难、声音嘶哑、咳嗽在缓解时，虽然患者可以行走如常，但是仍然有疾病的痕迹 .”,Aretaeus

32、 the Cappadocian (80 138 AD),运动诱发哮喘的症状,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的发生率和流行率,普通人群：运动诱发哮喘(EIA)的发生率是 6%-13% 青少年运动员：EIA发生率估计为12% 哮喘人群：EIA占90% 过敏性鼻炎患者：EIA占40% 儿童的总体EIA发生率：30%-90% 儿童的EIA发生率高于成人 因为儿童较成人进行的体育活动更多,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的发生率和流行率,如果运动量足够，几乎全部哮喘人群均会出现肺功能降低，尤其是在非常冷和干燥的环境中 仅9%的EIA个体无哮喘或过敏史 EIA经常得不到诊断 Kat

33、tan et al的研究：50%报告无EIA史的哮喘儿童对运动试验有阳性反应 Rupp et al的研究：根据病史和基线状况，自认为无EIA危险的美国高校运动员接受EIA筛查，12%的肺流量仪测试结果为阳性 1984年奥林匹克运动会中：67例(11%)美国代表团成员有EIA，仅26例(38%)在医学监督下进行训练的运动员曾经被诊断患有EIA,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的发生率和流行率,EIA的误诊 目前发表的文章显示：确诊和定性评价EIA的最佳方法是标准运动试验前后肺功能(FEV1)的改变 特异性运动试验设备的使用是有限的，大部分EIA诊断是基于儿童或父母报告的与运动相关的呼吸

34、道症状 自我报告的运动引发的症状与特异性运动试验结果的相关性很差 EIA的高误诊率（尤其是过度诊断）是非常普遍的现象,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的决定性因素和危险因素,哮喘或过敏史是EIA的首要危险因素 根据二次文献，估计91%的EIA个体有哮喘或过敏史 运动方式(例如跑步机、在健身仪上骑自行车、游泳)和环境 病毒感染、暴露于过敏原、药物 影响EIA中支气管痉挛严重程度的因素 通气水平、气道的热量和水分流失、运动后气道变暖和补充水分的速度 吸入空气的温度和湿度降低均促进等二氧化碳过度通气所致的支气管痉挛,体育运动与运动诱发哮喘,JD Bufford et al. Exercis

35、e-Induced Asthma Chapter 40 361-6,PRACTALL 共识报告哮喘表型：运动诱发哮喘,运动诱发哮喘是3-5岁儿童的独特哮喘表型 运动诱发哮喘可以是轻度间歇性患者的主要临床表现(即单纯性运动诱发哮喘) 根据目前的文献，单纯性运动诱发哮喘患者在没有诱发因素的情况下，可以长期无症状 单纯性EIA的哮喘症状多与上呼吸道病毒感染有关,PRACTALL 共识报告哮喘表型,年龄和哮喘表型 婴儿(0-2岁) 学龄前儿童 (3-5岁) 病毒诱发哮喘 过敏原诱发哮喘 运动诱发哮喘 学龄儿童 (6-12岁) 过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘 青少年 (12岁) 过敏原诱发哮

36、喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,JD Bufford et al. Exercise-Induced Asthma Chapter 40 361-6,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊病理生理学,热假说：总结,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊病理生理学,渗透压假说 核心内容：水分丢失引起的脱水和渗透压效应引发一系列反应，最终导致支气管平滑肌收缩 水分蒸发引起的渗透压升高为多种细胞释放介质提供了良好的基础 上述介质释放引起支气管平滑肌痉挛，并进而导致气道狭窄 气道水肿加重支气管平滑肌收缩所致的气道狭窄 粘膜脱水的渗

37、透压效应还可以导致运动中支气管血流量增加,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊病理生理学,渗透压假说 肥大细胞和嗜酸细胞在运动诱发哮喘的发病机制中的作用仍有争议,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,虽然EIA可以被临床诊断，但最好通过实验室检查进行确认 确认EIA临床观察的最佳方法是在标准运动试验前后测量肺功能(FEV1) 或PEFR 儿童或家长自己报告的EIA可能导致误诊，尤其是过度诊断,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,诊断运动诱发哮喘时可行的运动试验方法,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验 适应症 对于运动中或之后

38、有气短史的哮喘患者，确认EIA的诊断 确定预防EIA药物的疗效和最佳剂量 评价用来缓解症状的抗炎药物(例如色甘酸钠和奈多罗米钠)以及控制病情药物(例如类固醇和白三烯拮抗剂)的疗效,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验 禁忌症,摘自Crapo RO et al.,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验 如何开展：跑步机 选择跑步机的速度和级别：总运动时间为6-8分钟，其中4-6分钟接近最大目标运动量 对于12岁的儿童，时间为6分钟 对于年长儿童，时间为8分钟 跑步机应当从低速和低级别开始，在2-3分钟内逐渐增加，直至心率达到预计最大心率的80%-

39、90%(计算方法：220-年龄) 也可采用通气监测运动强度 通气应当达到预计最大通气量的40%-60% (MVV, 估计方法为FEV135),PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验 如何开展：功率自行车 目标功率的计算 采用将功率和耗氧量相关联以及将耗氧量和通气量相关联的公式计算达到目标通气量所需的目标功率 确定功率的可行公式为W = (53.76 X 测量的FEV1) 11.07 增量功率的设定 第1分钟：目标值的60%；第2分钟：目标值的75% 第3分钟：目标值的90%；第4分钟：目标值的100% 控制心率和/或通气量，确保获得目标值 运动强度应当维持4-6分钟，以

40、提供有效的测试结果 为了确保维持目标通气量，在运动的最后一分钟需要降低功率 何时结束试验：当患者在目标值下运动6分钟后,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验 安全性 在运动试验过程中以及恢复期，应当由医生或者经验丰富的技师观察患者 尽早发现任何呼吸道异常(如严重喘息、胸痛)或其他不良体征 (如ECG异常、血压降低、O2饱和度严重降低) 最常遇到的问题是重度支气管收缩 可以通过雾化吸入支气管扩张剂和O2进行控制 静息时肺功能低下的患者最有可能发生重度支气管收缩 欧洲呼吸协会规定：最小FEV1需要75%正常预测值,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动

41、试验 反应评价：阳性运动诱发哮喘反应的定义 FEV1降低10% / 15% 正常儿童运动后呼气峰流速(PEFR)可降低 15%，只有PEFR降低15%方应被视为有诊断价值,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验 反应评价： 如何检测FEV1 应当在运动前后，于坐位下进行检测 每个检测间隔后应当得到3次可接受的FEV1检测 最高和其次高的FEV1值的差别不应当0.2 L 选择每个间隔中最高的可接受的FEV1值 合适的运动后检测时间为停止运动后5, 10, 15, 20, 30分钟 基线FEV1降低10%是普遍认可的异常反应,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断

42、方法,运动试验 反应评价：确诊运动诱发哮喘, 80%最大有氧运动能力下进行标准的6分钟运动后， FEV1降低 15 %,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的鉴别诊断,健康状况欠佳 如果标准运动试验水平低于同龄人群，而运动后FEV1正常，则可能存在身体状况不佳 儿童抱怨乏力，而不是气短，药物不能使之改善；通常主诉对体育运动无兴趣或不参加 在跑步机试验中通常需要积极鼓励 这些儿童通常有肥胖,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的鉴别诊断,声带异常/叹息式呼吸困难 表现为突发吸气喘鸣、呼吸困难、喉咙发紧 与不同运动的相关性不一致，对治疗无反应 可以由跑步机运动试验所诱发 运动中可反复诱发呼吸困

43、难和吸气性喘鸣 运动后FEV1正常，但因为不同程度的咽部缩窄，可能无法获得具备重复性的流量环 可导致静息时间歇性叹气式呼吸以及肺部无法充满的感觉,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的鉴别诊断,习惯性咳嗽 表现为长期、爆发性的吠叫或干咳，常可追溯到感冒样疾病 影响社交，但在睡眠或休闲活动时不发生 在运动试验的观察过程中，习惯性咳嗽总是会发生，但是分心后迅速停止 对治疗无反应，常在静息时存在，并随着运动而改善 与运动的相关性不一致 FEV1结果显示运动试验正常,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗推荐,运动前10-15分钟使用短效吸入性-2激动剂 如果同时存在其他哮喘症状

44、，运动诱发哮喘可通过吸入性皮质类固醇(ICS)单药或与缓解病情药物联合应用得到最佳控制 对于EIA，白三烯受体拮抗剂(LTRAs)可以是ICS的替代选择，可预防运动后FEV1降低 如果ICS未能全面控制EIA，可加用 运动前短效吸入性-2激动剂 LTRA 吸入性LABA 对于部分患者，可能需要ICS、LTRA和吸入性LABA三联治疗 个体评价后可加用异丙托溴铵，但通常是在其他治疗基础上加用 对于有明显EIA且未满足世界反兴奋剂机构(WADA)和/或国际奥委会(IOC)药物委员会设立的使用吸入性类固醇要求的哮喘运动员，可单独使用LTRA，但应密切随访并进行疗效评估 缺乏疗效的患者可能被误诊为EI

45、A，需要重新评价,运动诱发儿童哮喘的药物治疗,运动诱发哮喘引起的FEV1最大降低百分比,顺尔宁组和顺尔宁+ICS组之间并无显著性差异,Stelmach I, Grzelewski T, Majak P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2);383-9.,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗措施 增强体质 在运动前热身10分钟 在寒冷环境中用口罩或面罩遮住口鼻 如果可能，在温暖湿润的环境中运动 避免接触吸入性过敏原和污染物 在停止运动前逐渐降低运动强度 进餐后至少等待2小时方进行运动,摘自Sinha et al.,PRAC

46、TALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗推荐,PRACTALL = PRACTicing ALLergology,PRACTALL共识报告系列讲座,过敏原诱发儿童哮喘的治疗,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的定义,过敏原诱发的哮喘指： 哮喘发作由暴露于过敏原所引起,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素：过敏原,暴露于过敏原是过敏性哮喘的显著危险因素 婴儿期的暴露导致早期致敏 致敏与暴露于家中高水平的常年性过敏原相结合，与儿童哮喘持续和肺功能不佳有关 对于婴儿，

47、有皮肤、胃肠道或呼吸道表现的食物过敏较吸入性过敏更为常见 食物过敏是4岁儿童发生哮喘症状的危险因素 随着年龄增长，吸入性过敏原引起的症状逐渐发生 首先是室内过敏原：屋尘、螨、宠物，蟑螂和霉菌 以后是室外过敏原：花粉,常见空气过敏原和食物过敏原,我国哮喘患儿的常见过敏原,盛文彬 等 浙江医学2007年 29;1301-2,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定性因素和危险因素：其他,遗传因素/倾向 有过敏性家族史的儿童，哮喘发生率更高 哮喘的遗传基础可以受到环境和生活方式等因素的强烈影响 母乳喂养/营养 母乳喂养保护儿童免患过敏性疾病 严格避免食用动物蛋白，例如牛奶或鸡蛋 感染 病毒性呼吸道感

48、染时儿童时期最常见的哮喘诱发因素 重度呼吸道感染与儿童时代后期的哮喘持续存在有关 吸烟 被动吸烟是最强的危险因素之一 母亲妊娠期间吸烟导致发育中胎儿的肺组织生长不良，这可能与生命早年的喘息症状有关,PRACTALL 共识报告哮喘表型：过敏原诱发哮喘,学龄儿童较学龄前儿童更常见 症状的季节性在学龄儿童中非常明显 如果怀疑暴露与症状的发生存在联系，则有可能存在过敏原诱发的哮喘 需要针刺试验或体外特异性IgE抗体检测来确诊 未能确定过敏性诱发因素时 特异性过敏性诱发因素可能未被检测到 可谨慎地将表型确定为非过敏原诱发哮喘 发生过敏及过敏性哮喘的危险在青春期持续存在 810岁儿童存在过敏可以预测青春期

49、的喘息发作,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,过敏 大部分哮喘儿童存在过敏 在婴儿时期就已经常发生 在学龄前和学龄时期过敏表型逐渐增加 并与所有年龄层的哮喘均有关 环境因素进一步促进过敏原致敏以及对病毒感染的异常反应,过敏原在过敏原诱发哮喘中的作用,Cockcroft Asthma and COPD: Basic Mechanisms and Clinical Management,病理生理学,P M OByrne, et al. Asthma 245-55,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,肥大细胞,炎症介质 抗原 FCRI受体 Tol

50、l样受体(TLR) 免疫球蛋白E（IgE）,立即释放 EPR* 颗粒成分 -组胺 -TNF-a -蛋白酶 肝素,喘息 支气管缩窄,数分钟后 脂质介质 -前列腺素 -白三烯,打喷嚏 鼻塞 -鼻痒、流涕 -流眼泪,数小时后，LPR* 细胞因子产生 尤其是IL-4,IL-13,产生粘液 嗜酸细胞招募,* EPR-早期反应。LPR-晚期反应,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,早期过敏反应 典型的过敏反应包括过敏原特异性IgE抗体与肥大细胞结合： 当再次暴露于过敏原时，这一结合引起早期反应 肥大细胞介质释放 典型的过敏反应症状 进而引起晚期反应,因为反复暴露于过敏原以及过敏反

51、应可以导致组织损伤，所以过敏反应的影响甚至在脱离过敏原后仍然存在,病理生理学：早期和晚期反应,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的特殊诊断方法/过敏原测试,为什么要进行过敏原测试？ 大部分哮喘儿童均在以后出现明确的临床过敏表现 75%85%哮喘患者的速发型超敏反应皮肤试验(IgE)为阳性 过敏是喘息进展至哮喘、哮喘持续状态以及哮喘严重程度的最强预测因素 哪些儿童应该进行过敏原测试？ 有持续性/反复性/严重过敏症状的儿童 需要连续治疗的儿童 如何确立过敏的诊断？ 症状、病史和体内及体外实验为基础,过敏原测试结果与过敏原诱发儿童哮喘发病的相关性,HS Nelson J Allergy Cli

52、n Immulon 2000;105:S628-32,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的特殊诊断方法/过敏原测试,过敏原体内测试 皮肤点刺试验 简单、便宜、快速得到结果 应当采用标准方法和对照以及标准化过敏原提取物 检测的过敏原项目取决于儿童年龄和病史，并依据当地的环境特异性过敏原而异 在婴儿和儿童早期，皮肤试验的风团大小取决于年龄 皮肤点刺试验结果取决于诸多变量 因此，应当由有经验的医生来进行结果的评价以及临床意义的评估 虽然对室内过敏原的阳性结果与哮喘强相关，但是阴性结果也不能排除哮喘 试验结果阴性但持续有症状的儿童应当隔年重复一次皮肤点刺试验 儿童的皮肤点刺试验没有年龄下限,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的特殊诊断方法/过敏原测试,体外过敏原测试 体外过敏原特异性IgE检测并未能较皮肤点刺试验提供更精确的结果，但是可以用于无法进行皮肤点刺试验时 应当采用经过证实的实验室方法，例如ImmunoCAP (Phadia