原发性小血管炎诊断与治疗.ppt

1、原发性小血管炎诊断与治疗,原发性系统性血管炎,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病 分类 原发性和继发性 原发性血管炎的分类 目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分类 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病（川崎病） 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-

2、Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,Chapel Hill 血管炎分类中ANCA相关小血管炎的特点,多动脉炎 （polyarteritis）,多血管炎 （polyangiitis）,小血管指微小动脉，毛细血管和小静脉,结节性多动脉炎与MPA的关系： 只要有小血管受累，一律诊断为MPA 结节性多动脉炎与ANCA无关,欧洲血管研究组ASV临床分型,A

3、NCA（ Anti-neutrophil cytopasmic autoantibodies）相关小血管炎,主要指 WG，MPA和CSS 西方国家最常见的自身免疫性疾病之一 英国：发病率仅次于类风湿性关节炎 我国：不少见，好发于中老年 北京大学肾脏病研究所近3年共诊断600例,ANCA相关小血管炎的认识,国外自1985年后提高了认识，90年代我国报导5例。 我国绝大部分患者确诊时间晚，出现症 状后不到半数患者能够在3个月内确诊 90%患者已经累及肾脏，3/4 已出现肾功能不全，失去最宝贵治疗时机 不能早期确诊原因：对该病全身多系统受累，临床表现认识不足,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊现象严重

4、 发病至ANCA检测的时间 均数237.6 （3-1460）天 中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊 11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,我国ANCA相关小血管炎,疾病构成 WG: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2

5、/426 （0.5%） ANCA的靶抗原 MPO:PR3=213:32（6.7:1),Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,美国1990年分类诊断标准-Wegeners granulomatosus,鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 胸片示结节，固定性浸润或空洞 尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为WG,肉芽肿形成 （granuloma formation）,美国1990年分类诊断标准-Churg Strauss syndrome,哮喘

6、史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及周围嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断,美国1990年分类诊断标准-Polyarteritis nodosa 87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,网状青斑,红斑,丘疹,溃疡,溃疡,溃疡,坏死,斑疹,瘀点和瘀斑,ANCA相关小血管炎肾脏损害,50%就诊时，表现急进性肾炎综合征，早期出现少尿、无尿、肾功能进行性恶化 部分病人为非少尿性急性肾功能衰竭 少数病人肾功能呈缓慢渐进性减退，偶见个别病人肾功能可维持正常,ANCA相关小血管炎肾脏损害,几乎所有患者均有变形红细胞

7、尿 不同程度蛋白尿 多为轻、中度蛋白尿，但我国资料显示肾病综合征范围的蛋白尿也不少见 高血压并不多见,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理 微量或阴性，少量免疫球蛋白与补体C3成分 光镜 肾小球 节段性毛细血管袢纤维素样坏死 新月体形成新旧不等 肾小动脉 10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死 部分可有中等动脉受累 肾间质-小管 炎症，单核与淋巴细胞，偶见肉芽肿样病变,髓质小管周围炎 电镜 电子致密物缺乏，可见广泛肾小球基底膜破坏,局灶节段纤维素样坏死（focal segmental fibrinoid necrosis）,新月体形成 （crescents formation）,中等动脉纤维

8、素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）,ANCA相关小血管炎肺受累,90%肺受累，30%60%发生肺出血 哮喘、咳嗽、咳血痰和/或咯血、呼吸困难 重症弥漫性肺泡毛细血管炎 呼吸衰竭危及生命 肺大出血可导致窒息 易误诊为感染、肺水肿,ANCA相关小血管炎肺部病变,胸片： 双中下叶小叶性炎症，或肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布 WG患者肺部可见到结节状阴影及空洞 肺部小血管炎表现 误诊为肺部感染、肺结核和肺部肿瘤 慢性病变 肺间质纤维化、闭塞性小气管炎,病例1-WG：韩xx，M/61,发烧、乏力、体重下降，咳嗽，痰中带血1个月 胸片及CT发现双肺多发性结节和空洞 疑诊“肺结核”

9、，予抗结核治疗无效 怀疑“肺癌”或“肺多发转移癌”准备手术治疗 发现血尿，少量蛋白尿，血肌酐正常 血清C-ANCA阳性，抗PR3抗体阳性 入院时消瘦10kg，关节肌肉痛不能行走，抬入病房,韩xx，M/61。病史2个月，发烧、乏力、体重下降10kg。关节肌肉痛、咯血。咽鼓管炎7年。被疑为“肺结核”、“肺癌”或“肺转移癌”,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+。肾功能正常。 C-ANCA/PR3-ANCA阳性。诊为“WG”，予Pred40mg/d x 2周,治疗前,治疗2周后,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+。肾功能正常,第一次肾活检为RPGN-III型 伴球袢纤维素样坏死,6个月后第二次

10、肾活检仅存 慢性病变，无血管炎活动,病例2-MPA：赵xx，F/43,发烧、咳嗽、咳痰2个月 痰中带血3周，诊为右下肺炎 入院前大咯血，400ml/d，Hb43g/L，PO240 mmHg Scr400mol/L，双肾大 P-ANCA阳性，抗MPO抗体阳性 经济困难，未行血浆置换 MP冲击，激素+CTX治疗后2个月好转，肺片清，Scr170 mol/L,赵xx，F/43,入院前3周诊为“肺炎”， 多种抗菌素无效,入院当天大咯血 出现型呼衰,经MP冲击治疗后3周,赵xx，F/43， 肾活检：局灶节段坏死和新月体形成,局灶节段坏死,新月体形成,头颈部受累的表现,眼 色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后

11、视神经炎 “红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出 耳 渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓） 鼻 鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄 耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,其他脏器受累,外周神经系统 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。 胃镜检查示食道炎，胃炎，经三联抗酸治疗腹痛无好转。 病程中出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎（5/22） AN

12、CA阴性 强化免疫抑制治疗好转。,应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎,应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常,药物引起的ANCA相关小血管炎,常见药物 丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU） 肼苯哒嗪（hydralazine） 普鲁卡因酰胺 其它 临床表现类似系统性小血管炎,PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎,PTU可诱发 ANCA 发生率达到22.6% 27.3%出现血管炎 PTU诱发的ANCA 多克隆 B细胞活化 高滴度,鉴别原发和药物性,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int I

13、mmunopharmacol 2007;7(1):55-60,实验室检查,一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 血-球蛋白升高，RF阳性 C3正常或轻度下降 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA),1982年由Davies首先报道 1985年van der Woude：WG-cANCA 1986年Savage COS ：MPA-pANCA 1988年Falk RJ：FSNGNpANCA 重要的ANCA靶抗原 MPO1988 PR319

14、89 BPI1995,抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA),以酒精固定的中性粒细胞为底物，IIF产生二种荧光形态： 胞浆内呈粗大颗粒状 不均匀分布者称胞浆型ANCA（cANCA）、其特异性靶抗原为蛋白酶 3（ PR3 ） 荧光沿细胞核周围呈线条状分布者称环核型ANCA（pANCA）、最重要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）,ANCA检测方法,IIF法 cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特异性ELISA法 抗PR3抗体-WG 抗MPO抗体MPA 以纯化的蛋白为靶抗原 更敏感、更特异、可直接用于协助临床相关疾病诊断与分

15、类，指导治疗，判断复发意义重大,ANCA检测应注意的问题,不应单独应用IIF法检测ANCA pANCA特异性差： 还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病 上述非原发性小血管炎病变的靶抗原多不是MPO ANCA与ANA 用IIF很难区分，尤其ANA滴度高时鉴别极困难，二者互相掩盖,C-ANCA/抗PR3抗体的临床意义（欧洲14个中心的评估报告）,C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,P-ANCA/抗MPO抗体的临床意义（欧洲14个中心的评估报告）,

16、P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67%和82%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降 多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤 眼、耳、鼻、神经系统 肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症 与出血、肾功能下降不平行的贫血、WBC和血小板高 活检有小血管炎 pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,ANCA阴性小血管炎,ANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90% 病理检查可见小血管炎，小血管的纤维素

17、样坏死 治疗同ANCA阳性小血管炎,治 疗,激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案 This combination therapy still represents the gold standard for inducing remission in systemic vasculitis and results in long-term survival.,J. H. M. Beimler et al. Pediatr Nephrol,2004, 19:949955,Guilevin等提出了FFS（five-factor score）标准 （1）尿蛋白1g/d (2) 肾功能受累血肌

18、酐(Scr140mol/L) (3) 心肌病 (4) 胃肠道病变 (5) 中枢神经受累 FFS 1者，激素联合CTX治疗指征 确诊ASV时FFS=0的患者,单独激素治疗可有效控制病情,虽然其复发率高于联合用药者,但7年存活率仍可达79%，与接受CTX治疗相似,ASV治疗,ASV治疗分为三期 1.诱导期：短期大剂量快速诱导缓解，36个月 2.维持期：撤减药物或更换相对安全的药物，小剂量维持（取决于病情严重程度、ANCN水平、有无复发史） ，12年 3.复发期:中断治疗、激素撤减 *不推荐单独应用糖皮质激素,Trial design of CYCAZAREM,Jayne D et al. N En

19、gl J Med 2003; 349:3644.,CYC Aza REM结论,CTX+pred在3-6月的诱导缓解后, Aza+维持剂量的激素和CTX+维持剂量的激素一样有效 最初治疗ASV的CTX治疗时间可以安全缩短,Trial design of NORAM,DeGroot K,et al. Arthritis Rheum 2005(in press).,NORAM结论,诱导缓解3-6月的MTX和CTX一样有效,但是诱导缓解后，MTX复发率高于CTX 提示12月后还需要继续激素加免疫抑制剂治疗,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松（prednisone） 剂量：1mg/kgd 10-15m

20、g/d 维持 0.5-1 年 环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m 上述剂量直到病情缓解 months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,诱导治疗：糖皮质激素和MTX,强的松（prednisone） 剂量：1mg/kgd 疗程：36月 甲氨喋呤（ Methotrexate ） 剂量：15-25 mg/周 疗程：36月,DeGroot K,et al. Arthritis Rheum 2005(in press).,甲基强的松龙冲击疗法Methylprednisolone pul

21、se therapy,肺出血 小动脉/或肾小球袢坏死 新月体性肾小球肾炎 MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程 注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,指征,方案,血浆置换(PE),与激素联合CTX相比，PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处 肺大出血时PE常能迅速止血 合并抗GBM抗体 方案 置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血因子） 每次2-4升 一般3次为1疗程,血浆置换(PE),在严重的血管炎患者,大多数非随机试验没有显示PE有额外的益处 MEPEX试验：比较PE与MP冲击15mg/kg 3d 再加CTX+pred治疗,两组死亡率都高（25%）。 伴有

22、少尿的患者，PE后不需要持续透析的患者例数显著超过对照组,Gaskin G, et al. J Am Soc Nephrol, 2002,13:F-FC-010,CTX大剂量静脉冲击治疗,3个随机试验的荟萃分析比较口服CTX与静脉冲击疗法：显示肾存活和死亡率没有差异,但是静脉冲击疗法有更高的缓解率,口服疗法有更多副作用 De Groot K,et al. Nephrol Dial Transplant 2001,16:20182027,CTX大剂量静脉冲击治疗,法国合作研究小组的研究显示：在治疗多动脉炎和MPA中，缓解和疾病复发方面，12月每月一次的冲击疗法优于6月每月一次 Guillevin L,et al. Arthritis Rheum 2003,49:93100,维持治疗,硫唑嘌呤（依木兰，azathioprine） 1.52.0 mg/kg/d 环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 口服：1.5mg/kg d 糖皮质激素（corticosteroid） 小剂量: prednisone 7.5-10 mg/d,其它细胞毒药物,霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil,