心力衰竭治疗进展.ppt

1、心力衰竭治疗进展,广西心血管病研究所 钟国强,心力衰竭心脏病最后的大战场 E Braunwald ACC 2003 心力衰竭正在成为 21 世纪最重要的心血管病症,心力衰竭定义, 综合征 在静脉回流正常，原发心脏损害 心排血量，不能满足组织代谢需要 临床主要特征 以肺循环和（或）体循环 组织血液灌注 又称充血性心力衰竭 （Congestive Heart Failure）,中华心血管杂志, 2003，Vol 31:3-7,流行病学趋势,国外患病率 1.5-2.0，65岁,6-10 过去10年，心衰致死亡增加了6倍 “中国心力衰竭流行病学调查”: 国内35-74岁成年人,400万心衰患者 女性患

2、病率高于男性,1980、1990、2000年2178例心力衰竭患者病因分布（上海）,注：与1980年相比，* P0.0001;与1990年相比，P0. 0001,# P=0. 04,心衰发生发展的机制, 50年代80年代： 初始心肌损伤,血液动力学应力 促发了对循环的不良作用 血液动力学异常与症状相关 与心衰进展、长期预后、死亡率无关 90年代至今 初始心肌损伤, 神经内分泌、细胞因子 长期、慢性激活促进心肌重塑 心室结构、功能变化 心室射血,充盈功能,初始心肌损伤,心肌梗死 血液动力负荷过重 炎症,继发性介导因素,去甲肾上腺素、血管紧张素 机械应激、内皮素 炎症性细胞因子、氧化应激,心室重塑

3、,心肌细胞肥大 胚胎基因表型 心肌细胞凋亡 细胞外基质变化,疾病进展,症状 并发症 死亡,促发和加重因素,交感神经兴奋,儿茶酚胺类物质 肾素血管紧张素醛固酮系统活动内皮素水平 血管加压素,儿茶酚胺类物质增多的正负效应,心肌收缩力增加 动脉收缩维持血压 静脉收缩维持心室充盈 肾血管收缩减少水钠排出,部分代偿CHF心功能,激活肾素血管紧张素系统 血管加压素分泌增加 CA导致心肌坏死（细胞内Ca超载） 血管收缩，后负荷增加 心肌重塑 受体信号传递减敏 心肌耗氧增加 心律失常,CHF失代偿,心衰时：,肾血流量减少 交感神经兴奋肾血管收缩肾缺血,肾素分泌增加,血管紧张素II生成增加,醛固酮,肾素血管紧张

4、素醛固酮系统活性增加,醛固酮生成增加的效应,水钠潴留，容量负荷增加 血管收缩，阻力负荷增加 促进NE活性，刺激血管加压素释放 排钾增加，心肌细胞失钾 促进心脏间质细胞及其他组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进左室肥厚，心脏舒张功能下降 促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低 心脏舒张功能受损,醛固酮生成增加的效应,水钠潴留，容量负荷增加 血管收缩，阻力负荷增加 促进NE活性，刺激血管加压素释放 排钾增加，心肌细胞失钾 促进心脏间质细胞及其他组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病例性左室肥厚，心脏舒张功能下降 促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低 心脏舒张功能受损,神经

5、内分泌激素促使心力衰竭加重的机理,（1）NE浓度持续增高，1受体密度下调、功能受损，心功能 （2）NE、AG-II、AVP冠脉收缩，加重心肌缺血心肌收缩能力 （3） NE、AG-II促使冠脉血管壁血小板聚集，心肌收缩力 （4）醛固酮潴钠排钾增加血容量，引起低血钾促进心电不稳，心律失常，加重心衰。心肌细胞间质纤维化，舒张功能，促发和促进心肌重塑过程，心律衰竭进行性加重。,心肌重塑的特征 病理性心肌细胞肥大 伴胚胎基因再表达 心肌细胞的凋亡与坏死 临床表现为： 心肌肌重、心室容量的增加 心室形状的改变（横径增加呈球状）,心肌重塑机制示意图,初始的心肌损伤 血流动力学负荷过重 心肌梗死 炎症,介 导

6、 因 素 血管紧张素 内皮素 肽类生长因子 炎性细胞因子 氧化应激 一氧化氮 粘附分子,重 塑 过 程 心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质改变 胚胎基因表达表型,疾 病 进 展 心肌结构改变 心肌功能降低 死亡,基本血流动力学异常, CO，CI 下降 房室内压力，血液滞留 神经、内分泌、体液功能失调 心脏结构恶化,据受累房室及淤血 程度、病程、可逆是否 临床分为左心、右心、全心、急 性、慢性心力衰竭等,急性左心心力衰竭（AHF）：肺水肿 急性右心心力衰竭：肝淤血 慢性左心心力衰竭（CHF）： 慢性肺水肿 慢性右心心力衰竭： 肝大 周围水肿 慢性心力衰竭急性: 肺水肿 有慢性肝淤血加重

7、二者均有（全心心力衰竭）,症状与体征,1. 造成心衰的病因 根据症状判断，病程，用药种类及效果（ACEI 阻滞剂 利尿剂 地高辛 螺内酯 氨茶碱 他丁类药物 抗血小板药） 2.主要评估充血、心肌缺血状态 3. 呼吸困难、紫绀、心率、心律、肺罗音、肝大、下肢水肿的鉴别,鉴别诊断心源性哮喘 肺源性哮喘,有明确心脏病病史、（高血压、冠心病、风心病、心肌病等） 咳粉红色泡沫痰 心脏扩大，奔马率 动脉PCO2正常，PO2低 药物鉴别,有慢性支气管炎、哮喘病史 易合并肺部感染，咳黄痰 桶状胸，吸气、呼气均困难，心脏叩诊不大，无奔马律 动脉PCO2增高，PO2很低,吗啡 速尿 扩血管药物 氨茶碱 受体,M2

8、激动剂 ,NYHA分级1955年,主要反映左心功能，未涉及肝大，下肢水肿等右心功能 I级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸。即心功能代偿期 II级：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛。亦称轻度心力衰竭 III级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常活动即可引起上述症状。亦称中度心力衰竭 IV级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心力衰竭症状，任何体力活动后加重。亦称重度心力衰竭,急性心肌梗塞时心功能分级（killip)（根据肺淤血和周围灌注不足的临床表现）,心功能无创检测方法,1. X光胸片 心脏形态、肺水肿程度 心胸比

9、0.50 2. 12-18导联心电图均不能提供心衰诊断集程度。广泛的心肌梗塞、严重室性心律失常、快速房颤、传导阻滞（各种程度阻滞如宽大P波，P波双相、ptfV1、宽QRS, LBBB伴窦速等） 3. 左心室收缩功能用射血分数来判断。 LVEF（LVEDVLVESV） 100 LVEDV 多普勒二维超声 LVEF55% 核素心室造影 LVEF45%,心肌梗死后存活心肌的评估 多发生于心肌梗死后或血管重建后心肌再灌注研究（ PTCA，STENT，CABG） 方法 1 超声心动图药物负荷试验： 腺苷负荷超声心动图: 使用100ug/kg/min腺苷,敏感性高，特异 性低 多巴酚丁胺负荷超声心动图:使

10、用5ug/kg/min多巴酚丁胺 敏感性80%-85%, 特异性85% 2 核素心肌灌注显像（99mTc-MIBI）SPECT 腺苷负荷试验 多巴酚丁胺或硝酸酯试验 敏感性90%，特异性70% 3 PET正电子发射断层摄影 代谢示踪剂氟脱氧葡萄糖（FDG)，价格昂贵， 技术复杂，临床很少做。,近年来增加判断心功能的临床简易方法 6分钟步行试验 方法 在长的平坦地面6分钟内行走450m 6%,心衰治疗决策的演变 50年代80年代纠正血液动力学异常 “强心、利尿、扩血管” 一直被认为是经典的“心衰常规治疗” 5060年代 洋地黄；增强心肌收缩力；减慢房颤室率 利尿剂：大大改善水肿 6070年代 血

11、管扩张剂：降低后负荷阻断心衰的正反馈机 制CO,降低前负荷减轻肺淤血 7080年代 cAMP依赖性正性肌力药（inodilator） 受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂,大量有对照的、随机双盲临床试验结果显示 正性肌力药和单纯的血管扩张剂 虽有短期的血液动力学效应 长期治疗却增加死亡率和病残率；猝死亦增加 (Heart Failure: A prophecy in 2001) 提示：血液动力学效应和降低病死率效应的不 一致性 对以血液动力学为治疗终点提出了质疑,神经内分泌拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂和-受体阻滞剂等 治疗早期： 对血流动力学的改变不明显，甚至恶化； 长期应用： 却能逆转心肌重塑；改

12、善心肌的生物学功能； 左室射血分数增加；临床情况改善；提高生活质量 并能成功地降低心衰的死亡率和病残率 地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用， 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（DIG试验）,心衰治疗决策的演变 90年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活 和心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变： 从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质,传统的心衰常规治疗 -强心、利尿、扩血管 已被以神经内分泌拮抗剂为主的 新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代： ACE抑制

13、剂、受体阻滞剂、利尿剂、 有时加用地高辛,已列为标准治疗或常规治疗的药物 1.利尿剂2005ACC/AHA I类 2.ACE抑制剂2005ACC/AHA I类 3.受体阻滞剂-2005ACC/AHA I类 4.地高辛- 2005ACC/AHA IIa类 13联合应用，或14联合应用,利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者 ACE抑制剂 全部心衰患者，除非有禁忌征 受体阻滞剂 无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者， 除非有禁忌征 地高辛 为缓解症状时加用, 利尿剂缓解症状最迅速,数小时或数天内即消退, 而ACE抑制剂、 阻滞剂则需数周或数月. 利尿剂是唯一能充分控制心衰患者液体潴留的药物 是标准治疗中必

14、不可少的组成部分 利尿剂必需与ACE抑制剂、 阻滞剂合用。 合理应用利尿剂是其它药物治疗成功的关键 所有有症状的心衰患者，目前和/或以前有液体潴留者， 都必需应用利尿剂。 NYHA心功能级患者并无液体潴留， 一般不需应用利尿剂。,利尿剂(1),利尿剂(2), 襻利尿剂增加钠排泄2025%,并促进游离水清除 肾功能受损时仍有效,应为首选 噻嗪类利尿剂增加钠排泄仅510%, 并有减少游离水清除的倾向, 肾功能受损时失效, 适于有高血压并轻度液体潴留的心衰患者 利尿剂从小量开始,逐步加量至体重减轻0.51.0 kg/日 液体潴留控制后,以最小有效量维持 利尿剂抵抗: 速尿静滴(40mg IV,继以1

15、040mg/h) 或与多巴胺/多巴酚丁胺合用,ACE 抑制剂,ACE抑制剂的作用,作用于RAS的 ACE通路，使AI转变成 AII减少 同时抑制循环 RAS和组织 RAS 作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，使BK 增加。通过 BK-PGI2 NO 通路使 NO 增加,戴闺柱,39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验： 8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF3545%，在利尿剂基础上加用ACE抑制剂； 并用或不用地高辛。 结果：都能改善临床情况。 对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24% (95%可信限1333%) 亚组分析进一步表

16、明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状性心衰患者,39个试验结果总结,Figure 3 In April 1991, a 50-year-old woman was referred for treatment of severe congestive heart failure due to coronary artery disease and mitral regurgitation. At that time, she had marked cardiomegaly with a pulmonary capillary wedge pressure (PCWP)

17、of 25 mmHg and a decreased cardiac output (CO) of 2.81. Min-1. Her left ventricular ejection fraction (EF) was reduced to 27%. Following treatment with digitalis, diuretics, and an angiotensin converting enzyme inhibitor for 14 months, there was substantial regression of cardiomegaly with a reductio

18、n in PCWP to 7 mmHg and improvement in cardiac output and ejection fraction. This regression of left ventricular remodelling was accompanied by marked clinical improvement.,SOLVED 试验 12 年随访 随访率 99.8%(6784/6797) 预防试验: 依那普利组 安慰剂组 总死亡率: 50.9% 56.4% p=0.001 心原性死亡率: 34.9% 39.0% p=0.003 治疗试验: 依那普利组 安慰剂组 总

19、死亡率: 79.8% 80.8% p=0.01 心原性死亡率: 60.2% 64.0% p=0.006 预防+治疗试验: 死亡 HR 0.90 (95% CI 0.84-0.95 , p=0.0003 ) 依那普利延长平均生存时间 9.4月 (95% CI 2.8 -16.5,p=0.004) Lancet 2003,ACE抑制剂 所有心衰患者(包括NYHA I 级无症状患者)均应给予ACE-I 治疗，除非有禁忌症或不能耐受 ACE抑制剂必需无限期的持续应用 必需从极小剂量开始，每37天剂量加倍， 直至达目标剂量或最大耐受量,ACE抑制剂,慎用于： 双侧肾动脉狭窄 血肌酐水平显著升高 225.

20、2mol/L(3mg/dl) 高血钾症 5.5mmol/L 低血压( 收缩压 90mm Hg ) 需经处理后再 决定是否给予ACE抑制剂,ACE抑制的不良反应, 与A抑制有关的不良反应： 低血压、肾功能恶化、钾潴留 激肽积聚有关的不良反应： 咳嗽（白种人 510%、中国人 50%） 血管性水肿,戴闺柱, -受体阻滞剂, ACE抑制剂治疗心衰 每治疗74例可防止1例死亡 相对危险24% ACE抑制剂合并 阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡 相对危险36 %,b阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗 b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVE

21、F降低。但长期治疗(3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加 这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认 为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种 时间依赖性生物学效应。 人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内 源性心肌细胞收缩功能的加强,美托洛尔 提高扩张型心肌病的左心室射血分数,*P0.05 *P0.0001 #P=0.013 ，与标准治疗比较,Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,40 35 30 25 20,左心室 射血分数 (),标准治疗 美托洛尔,基线第一天第一月第三月,*,*,#,b受体阻滞剂之所以

22、能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。,n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF41%(P=0.002) CIBIS II44%(P=0.001),b 阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 (Brophy JM等Ann Intern Med 2001),防止、延缓和逆转心肌重塑：临床

23、试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状 抗心律失常作用：b 阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率 抗心肌缺血作用：b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物,b阻滞剂治疗心衰的有利作用,病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力 药的 NYHA IV 级心衰患者 EF值下降的 NYHA I 级心衰患者 近期心肌梗死的患者,受体阻滞剂,阻滞剂的临床实践,选用临床试验证实有效的制剂（琥珀酸美托洛尔、比索洛尔 、卡维地洛） 起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定(干体重), 利尿剂已维持在最合适剂量。 患者已在应用小剂量ACEI者，加用阻滞剂可使

24、死亡 RR 阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔 12.5mg/日、 比索洛尔 1.25mg/日、卡维地洛 3.125mg 一日二次） 每2-4周剂量加倍 达最大耐受量或目标剂量后长期维持 不按照病人临床症状的改善来确定剂量 最大耐受量或目标剂量 -即达到受体有效阻滞的剂量: 清醒静息心率 60次/分 不宜55次/分 勿超过临床试验所用的最大剂量,支气管痉挛性疾病 心动过缓(心率60次/分) II度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器) 有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用, 阻滞剂的禁忌症,受体阻滞剂应用时的监测（1）,低血压： 特别是有阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的2448

25、小时内发生。首先考虑硝酸盐制剂、钙拮抗剂或其它血管扩张剂的应用是否必要。也可将ACE抑制剂减量。一般不将利尿剂减量。 液体潴留和心衰恶化： 常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞： 和阻滞剂剂量大小成正比。如：心率55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将阻滞剂减量,受体阻滞剂应用时的监测（2）,应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化 如在受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重: 首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量，以达到临床稳定 如病情恶化需静脉用药时: 可将受体阻滞剂暂时减量或停用 但应尽量避免

26、停用，以免产生反跳 减量过程也应缓慢，每2-4天减一次量，2周内减完 病情稳定后再加量或继续应用, 地高辛是惟一被推荐应用于慢性收缩性心力衰竭长期治疗的正性肌力药，但已从主导的、首选药的地位降为辅助用药，应用的目的是改善症状。 应与利尿剂、ACE 抑制剂和阻滞剂联合应用。 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管 阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因 而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA I级患者 2005 ACC/AHA从IIIa类推荐,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用,2005 ACC/AHA 其它 I 类推荐的治疗, ARB(

27、不能耐受ACEI时 )( I A) 醛固酮受体拮抗剂选用于中、重度心衰患者( I B ) （注意肾功能、高钾血症） LVEF35%、NYHA IIIIV级、QRS时限0.12ms 可应用CRT ( I A ),2005 ACC/AHA, ARB+ACEI等常规治疗 IIb 类 不推荐ACEI+ARB+醛固酮受体拮抗剂 三者合用,已列为标准治疗 或常规治疗的药物 1.利尿剂2005ACC/AHA I类 2.ACE抑制剂2005ACC/AHA I类 3.受体阻滞剂-2005ACC/AHA I类 4.地高辛- 2005ACC/AHA IIa类 13联合应用，或14联合应用,21世纪，心力衰竭发病率将

28、继续上升 过去十年中，临床试验心衰死亡率 降低 46% 根据循证医学，更好地应用于临床实践,HF合并房颤的治疗(AF),1. AF发生率随心功不全加重而增加,(Khand AU et al: Eur Heart J 2000:21:614-632),2. AF者HF发生率,(Wang JJ et al : Circulartion 2003:107:2920-5) (1) HF心房Ito、SCAS,5. AF诱发HF,(1) 心率加快，心室充盈不足、EF (2) 心房失去收缩功能，AV不协调，心室充盈，EF (3) HR，心室扩大(心速心肌病)、EF (4) HR，胞内钙调节障碍 Rynadi

29、ne受体 下调，胞内钙，诱发AF和CHF SERCa2a酶,6. HF合并AF对远期预后影响,AF者(NYHA 级占61)随机8年死亡率比无AF者 (NYHA 级占62)有所增加 (p=0.018) (Pedersen DO et al: Eur. Heart J 2006:27:2866-70),8. CHF合并 AF是否要复律、维持窦律治疗？,(1) 一般人群或CAD者合并AF，远期死亡率有所上升，AF 是一独立危险因素 (2) CHF者合并AF，死亡率高于CHF窦律者，似应该复律 (3) AFFIRM、RACE试验证明，CHF+AF给与复律和维持 窦律治疗，未见总体死亡率降低 (4) A

30、FFIRM亚组分析，CHF患者维持窦律治疗死亡率高于室 率控制 (Am. Heart J 2005:645649) (5) 另有1000例CHF+AF分析(Am. J. Cardiol 2004:97:797-800), 在死亡率上未显出维持窦律的优势 因此CHF合并AF是否要复律和维持窦律尚有争议,9. 为何CHF+AF者，不显出复律和维持窦律的优势？,(1)CHF者对AAD敏感，易显出负性肌力作用和促心律失常作用 (2)AAD疗效差，不论何种AAD，5年内能维持窦律的只占63 (N. Engl J Mde 2002:347:1825-1833) (3)AAD维持窦律的优点被AAD的失效和毒性反应所抵消 因此CHFAF者维持窦律治疗未能显出总体死亡率降低,10. CHF合并AF治疗,(1) CHF发生AF是迟早的问题，重症HF合并AF占50以上 CHF要维持窦律是困难的，可供选择的药物很少 (2) CHF合并AF控