恶性实体肿瘤的疗效评价标准

1、抗癌药物疗效评价标准的再考量,兰大一院肿瘤内科,1980,1981-who 标准,1990,2000,2010,1994-recicl,2000-easl 标准,2004-recicl revised,2008-aasld/jnci 标准,2009-modified recist,2009-recist(revised),2000-recist,2007-choi 标准 (gist),2009-recist 1.1,实体瘤近期疗效评估标准的演变,实体瘤指南,肝癌指南,10个,aasld:美国肝病协会 easl: 欧洲肝病研究会 recicl: 肝癌疗效评估标准,恶性肿瘤疗效评估标准-回顾,14

2、个,1960年，美国国家癌症研究所(nci)，首次提出了癌症化疗疗效评价标准的概念和方法 20世纪70年代，通过影像检查或体检等肿瘤评估方法，以测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年，who评估化疗药物，是以肿瘤大小为标准2 2000年， nci 实体瘤疗效评估小组制定，用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(recist)3,1. guidance for industry clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics. 2. miller ab,et al.cancer. 19

3、81 jan 1;47(1):207-14. 3. therasse p,et al.j natl cancer inst. 2000 feb 2;92(3):205-16.,传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准,who疗效评价标准（1979年） 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 二维（双径）测量 以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积 ab,a,b,who 标准 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准,基线,8 周,who bi-linear measurement,baseline：92.2100.3=9200 8 weeks：72.273.7=5250 缩小不足50%，sd,wh

4、o疗效评价标准的不足,疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论,2000年美国nci等正式发表recist标准： 采用单径测量代替双径测量 保留who标准中的cr、pr、sd、pd概念 相比who标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面评估，并引进了影像学新概念。,recist 标准：以肿瘤单径变化作为判断疗效的标准,（双径乘积增大25%，相当于体积增大43%），过高评定pd（假性进展），使得一些病人过早地失去了治疗机会,recist: response evaluation criteria in solid tumors,recist 标准： 单径测量法，以肿瘤最

5、大径的变化来代表体积的变化,a,recist和who测量方法比较,suzuki c et al. radiographics 2008;28:329-344,2008 by radiological society of north america,影像学评估：recist response evaluation criteria in solid tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小,recist 1.1 标准,twombly r.j natl cancer inst. 2006;98(4):232-4.,如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准

6、,现有recist标准仅通过测量单径变化判断有效率，缺乏肿瘤密度的评价，忽视了肿瘤内部的活性 虽然经典recist可以用于手术治疗的评估，但介入治疗、分子靶向治疗等其他治疗手段需要更为全面、谨慎的评估的评估手段,recist标准的局限性,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的recist以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,持续血管生成是肿瘤生长发展的前提， 浸润及转移的关键,hanahan d, et al. cell,2011;144(5):646-7; folkman. in: dev

7、ita, hellman, rosenberg, eds. cancer: principles 31:2205-2218; ciardiello f. and tortora g. nejm 2008;358:1160-74,增长因子,疗效表现： 作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞,faivre s, et al. nature review drug discovery 2007;6:734-745.,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现 目前临床上应用的recist以外的评价标准 choi mass mrecist irc 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标

8、准的考量,临床特殊瘤种现有recist以外的评价标准,改良 recist（modified recist）,hcc的 mrecist 标准 传统 recist (1.0版) + hcc 特异性评估方法 (活性病灶 vs. 坏死 / 纤维结节),jm llovet, et al. j natl cancer inst 2008, 100: 698-711,传统recist标准以肿瘤最大直径（包括存活肿瘤及坏死区域）判断疗效，而mrecist标准以“存活肿瘤”作为评估对象,mrecist标准在肝癌中的应用,lencioni r, llovet jm. seminars in liver disea

9、se 2010; 30(1):52-60.,aasld=美国肝病研究协会；jnci=国立癌症研究所杂志,肝癌mrecist标准,患者不同评价标准疗效评价实例,mrecist标准基线评估肿瘤方法,经典recist 标准：所有可测量病灶中，每个器官最多选择5个病灶，共10个病灶，作为靶病灶，在基线评估时予以测量和记录 mrecist标准：减少了靶病灶的数目，每个器官最多2个病灶，共纳入5个病灶。 减少靶灶的询证医学证据： analyses on a large prospective database has shown that assessment of five versus 10 lesi

10、ons per patient did not affect the overall response rate, and that progression-free survival was only minimally affected. 没有影响总有效率，pfs仅有轻微影响,mrecist标准靶病灶,靶病灶的选择原则：基线评估时的最大单径，易于重复准确测量 其它病灶作为非靶病灶，也应该在基线评估时予以记录 仅适用于典型病变 活性肿瘤直径的测量不包括任何坏死区域 没有增强的非典型病灶，仍然适用传统recist标准,mrecist靶病灶需满足的条件-1,满足recist标准靶病灶的要求（病灶

11、至少在一个径线上可精确测量，1cm或更大） 病灶可重复测量 ct或mri检查的动脉期，病灶内显示了强化,既往全身或局部治疗的hcc的病灶，可能符合mrecist靶病灶要求，但也有不符合 符合的情况: 动脉期强化的活性病灶，轮廓清楚 最大直径至少1 cm 不符合的情况: 界限不清 经历了既往治疗后，强化特征不典型,mrecist靶病灶需满足的条件-2,弥漫型 hcc,以下情况，弥漫型hcc的病灶应被作为非靶病灶 病灶边界不清 不宜准确、重复测量,门静脉血栓,恶性门静脉血栓应被作为不可测量病灶，这是因为治疗过程中，恶性血栓的测量存在困难 测量恶性血栓范围时，血栓中的一般成分影响测量,肝门淋巴结的评

12、估,即使在没有hcc的情况下，肝硬化患者也经常出现肝门淋巴结反应性增生 淋巴结的短径大小：是否存在癌浸润的依据 肝门淋巴结短径 20 mm时，应被认为是恶性淋巴结,胸、腹水,腹水的新出现，或者增多，在肝硬化患者非常常见 hcc的腹膜转移是一个非常罕见的事件 腹水多由慢性肝病所致的肝功能不全引起，与肿瘤进展可以无关 胸水的出现也可以由肝功能不全引起，与肿瘤进展不一定相关 当治疗需要新的评估时，如可测量病灶满足pr或者sd，mrecist 标准强调对胸腹水细胞学验证,unenhanced,arterial phase,portal venous phase,病灶边缘清楚，具有典型的强化表现 病灶最

13、大直径的测量要在动脉期进行测量,肝内靶病灶选择,平扫期 动脉期 门静脉期,肝内靶病灶选择,该病灶不应选为靶病灶 病灶没有显示典型强化特征： 动脉期没有显示出明显强化,靶病灶的疗效评价,具体判断数值和经典recist，但强调动脉期的单径变化,非靶病灶的疗效评估,cr：所有非靶病灶的全部消失 ir /sd：是指一个或多个非靶病灶的持续存在 pd：一个或多个新病灶的出现，或业已存在的非靶病灶的明确的增大,ir: incomplete response,新病灶,注意排除： 大的再生结节和退变结节 异常灌注 定义：至少1 cm病灶，具有hcc的典型强化特征 肝硬化患者出现1 2 cm新的可疑癌病灶，需要

14、两项诊断技术证实，对2 cm病灶，只需1项影像学技术证实.,the aasld practice guideline for the clinical management of hcc,目标病灶1 cm，无法确定是否为新病灶,目标病灶增大至1 cm 以上，并具有典型强化特征,总评估，综合靶病灶，非靶病灶和新病灶,mrecist 评估hcc (a)使用传统recist评估最大单径； (b) 使用mrecist 评估活性病灶的最大单径,mrecist：crpd,治疗前,治疗中,治疗后,治疗前,治疗后,recist = sd mrecist = cr,recist = pd mrecist = c

15、r,治疗前,治疗后,recist = sd mrecist = pr,治疗前,治疗后,介入后肝内靶病灶测量,平扫期 动脉期,despite lipidol retention from prior chemoembolization, a clear-cut hypervascular mass that can be accurately measured on arterial-phase scans,recist = sd; mrecist = pd,治疗前,治疗后,贝伐珠单抗mcrc治疗不同疗效评价标准患者实例,chun ys, et al. jama 2009;302(21):233

16、8-2344.,很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少,recist评价sd， ct形态学为部分有效的患者实例,recist评价sd， ct形态学为显著有效的患者实例,mrecist标准 小 结,病理和影像的结合非常重要 抗血管生成药物改变肿瘤血流，对肿瘤评估具有重要影响 计算机直接容积测量强化病灶，确定pr和pd应在未来临床试验中予以优先考虑 肿瘤强化病灶不规则，混杂强化，不易测量 人工测量的误差,choi标准：来源及疗效评价方法,2004年，choi发现在gist中以fdg-pet为标准， 与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效,choi h, charn

17、sangavej c, et al. am j roentgenol 2004;183:1619-1628.,伊马替尼评价标准：choi vs. recist,benjamin rs, et al. j clin oncol 2007;25(13):1760-1764； c. d. blanke, etc. jco february 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,达到sd（疾病稳定）与达到pr（部分缓解）的患者生存期基本相同， 获得sd与pr治疗反应的患者的临床获益是相似,mass标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价,mass=morphology, attenu

18、ation, size, structure,中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强ct),smith ad, et al. ajr 2010;194:1470-1478.,pfs：recist标准下，pr与sd患者无差异,irrcimmune-related response criteria免疫相关疗效标准,免疫检查点作用机制,（-）,（+）,（+）,恶性肿瘤与pd-l1,表达于实体瘤和血液肿瘤细胞膜表面，表达率不一 pd-l1信号通路的激活抑制抗肿瘤免疫反应 在临床试验中，获得2050%缓解率 pd-1 抑制剂具有广泛的抗肿瘤效应,为什么临床试验只检测

19、pd-l1表达？,免疫阻滞剂的疗效缓解方式,a 早期/ 快速 缓解,类似化疗药物,b 缓慢/延迟反应模式,类似于一般分子靶向药物,c 进展后缓解,d 新发病灶，再次治疗后缓解,基 线 2008/2/10 开始治疗,12 周 2010/11/17 停药,24 周 2011/2/15 进展,42 周 再次治疗前 新基线,56 周 再次治疗后 cr,e 再次治疗后，出现混合型缓解,治疗前：右侧下肢，恶黑转移灶,治疗3周，病灶增大，数目增多,治疗1年，病灶逐渐缩小，直至消失,change in target lesions from baseline after nivolumab therapy,免疫治疗肿瘤反应模式,wolchok jd, et al. clin cancer res. 2009 dec 1;15(23):7412-20. hoos a. ann oncol. 2012 sep;23 suppl 8:viii47-52.,免疫治疗药物ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与延长总生存相关的反应模式,irrc,tumor burden = spd （索引病灶）（index lesion