8.碳青霉烯类.ppt

1、医院处方抗菌药物遴选的基础与临床, 碳青霉烯类、青霉烯类,郑波,北京大学第一医院 抗感染病房,北京大学临床药理研究所,G,单孢菌,- 69.6% n=190613,G +,30.4% n=83195,24.8%,克雷伯菌属 不动杆菌 铜绿假 16.7% 15.8%,14.5%,4.0% 5.1%,E.coli P.aeruginosa K.pneumoniae A.baumannii E.cloacae,S.maltophilia P.mirabilis E.aerogenes S.marcescens K.oxytoca,others MOHNARIN,2010,International

2、Journal of Antimicrobial Agents. 2010; 36: 507-512,SMART 研究介绍,是目前全球范围内唯一一项长期监测,腹腔感染阴性菌体外抗菌药物敏感性 的研究,研究显示：肠杆菌科细菌是引起腹腔,感染的主要革兰阴性菌，其中产ESBL 菌检出率迅速增加，至2009年产ESBL 的肠杆菌检出率已50%,肠杆菌科细菌是引起腹腔感染最主要G-杆菌,肠杆菌科细菌以大肠埃希菌最常见，占49.2%,肠杆菌科细菌中产ESBLs菌株增长迅速,4933 21.7-70.8% 41.4%,7992 33.3-78.5% 56.5%,693 0-33.3% 16.0%,菌株数 检

3、出率范围 总检出率,肺炎 克雷伯菌,奇异 变形杆菌,大肠 埃希菌,产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制,2009年ESBLs的检出率 汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,肠杆菌科细菌的敏感性,碳青霉烯类及青霉烯类主要品种 在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1：, ,亚胺培南：1986 美罗培南：1995 (AZ) 厄他培南：2001 多利培南：2007(中国未上市，J 67:1027-1052 2. Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564-575 3. Schurek KN Expert Rev Anti infect

4、Ther 2007;5:185-198,碳青霉烯类结构图,碳青霉烯类的分类,1. Shah PM JAC 2003; 52:538-542,作用机制特点,抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻,碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞 浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。,哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。,亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细,胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。,美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要 是与PBP2和PBP3紧密结合。,帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、 粘质沙

5、霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37,# MIC值,碳青霉烯类的比较: 体外抗菌谱,CZO,GEN,AMK,CFP,ATM,CAZ,MEM,IMP,BIA,AMC,CXM,SAM,CTX,TZP,FEP,CSL,PIP,CIP,ETP,LVX,80.0 60.0 40.0 20

6、.0,71.9,4.0,0.4 0.3 0.3,大肠埃希菌耐药率 100.0,0.0 MOHNARIN 2010,CFP,ATM,GEN,CZO,AMK,CAZ,TZP,FEP,CSL,PIP,MEM,AMC,CXM,SAM,IMP,CTX,ETP,LVX,BIA,CIP,60.0,肺炎克雷伯杆菌耐药率 100.0 80.0,51.5,40.0 20.0 3.6 1.2 0.9 0.8 0.0 MOHNARIN 2010,20.0 0.0,铜绿假单胞菌耐药率 100.0 80.0 60.0 40.0,CFP,LVX,IMP,PIP,BIA,CIP,CAZ,CSL,TZP AMK MEM FEP

7、,23.1,21.6,14.5,MOHNARIN 2010,对-内酰胺酶的稳定性,碳青霉烯类对质粒介导的超广谱-,内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢 菌素酶(AmpC酶)高度稳定；,可被金属-内酰胺酶水解灭活，造,成碳青酶烯类抗生素耐药；,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37,碳青霉烯类的比较：耐药机制,与内毒素的关系

8、,亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放； 美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3，诱,导内毒素释放水平高于亚胺培南；,血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数,的恶化有关。机体具有清除内毒素的能力，但 对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药 时应适当加以考虑。,药物相互作用,西司他丁与亚胺培南11合用，可阻止亚,胺培南肾内代谢并消除肾毒性；,倍他米隆以11的比例与帕尼培南合用，,可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小 管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻 帕尼培南的肾毒性；,美罗培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺,培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西 司他丁合用。,代谢和排泄,

9、碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药,量为0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液， 肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内；,脑脊液的浓度为血浓度的816，其脑脊液,中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中（t1/2 为1.0h）；,半衰期约为1h，主要从肾排泄（约为6075,）；肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半 衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率 相应减少剂量。,不良反应,主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以,及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、 中性粒细胞减少、粒细胞减少等，能为患者所耐 受；,超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳,鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛

10、、神经错乱、癫痫 等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现 震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。,注意事项, 不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药； 所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史,等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用 药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免 应用本类药物；, 中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕,尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应； 肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程,度减量用药。,第一类 碳青霉烯类,厄他培南-Invanz,1. Burkhardt O Expert Opin Pharmacother 2007;

11、 8:237-256,第二类碳青霉烯类,亚胺培南/西司他丁,美罗培南,帕尼培南/倍他米隆,1. Goa KL Drugs 2003; 63:913-925,比阿培南,1. Perry CM Drugs 2002; 62:2221-2234,法罗培南-青霉烯类,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 孙小平 国外医药抗生素分册 2005；26:111-115,青霉烯类、碳青霉烯类临床应用,青霉烯类药物和第一类碳青霉烯类可用于：,轻、中度腹腔感染、社区肺炎、盆腔感染、泌尿系,统感染等；,第二类碳青霉烯类用于：,多重耐药的革兰阴性