消化系统药物

1、刘美凤,Chapter 5 Digestive system agents,Section 1 Anti-ulcer Agents Section 2 Antiemtic Section 3 Prokinetics Section 4 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,组胺酸脱羧酶,Histamine,释放 组胺,H1受体,H3受体,H2受体,与不同受体结合,组胺-肝素Pr,储存,支气管、子宫和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，参与变态反应,激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃

2、酸和胃蛋白酶,分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,肥大细胞,抗原刺激,消化性溃疡发生部位： 胃幽门 十二指肠 溃疡的基本原因 胃酸分泌过多 胃粘膜抵抗力低下 两者兼而有之 按作用机制抗溃疡药的分类 H2受体拮抗剂 咪唑类：西咪替丁 呋喃类：盐酸雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁 哌啶甲苯类：罗沙替丁 质子泵抑制剂 奥美拉唑 抗酸药：中和过多的胃酸 碳酸氢钠,未被中和的碳酸氢钠几乎全部吸收，能引起碱血症。 抗微生物药物（幽门螺旋杆菌）,抗溃疡药按照作用机制,H2受体存在于胃壁细胞，也存在于脑细胞 质子泵即H+/K+-ATP酶，仅存在于胃壁细胞 质子泵作用较H2受体更全面

3、专一，选择性高，副作用更小,H2-Receptor Antigonist- Cimetidine 西咪替丁,N-甲基-N2（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基硫代乙基-N-氰基胍。又名甲氰咪胍，泰胃美 结构：咪唑五元环、含硫醚四原子、末端取代胍 第一个上市的H2受体拮抗剂药物（1976）,药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 饱和水溶液呈弱碱性（咪唑环），多晶，晶型与工艺有关 过量稀盐酸中，氰基水解生成胺甲酰胍，加热进一步水解成胍 用于活动性十二指肠溃疡，胃溃疡，预防溃疡复发 代谢：主要为S氧化物；咪唑环甲基被氧化成羟甲基 对细胞色素P450有抑制作用，影响许多药物的代谢速率,N-氰基

4、胍基,乙基,甲基咪唑基,Discovery of Cimetidine,组胺,N-胍基组胺：拮抗H2受体,布立马胺、咪丁硫脲（burimamide） H2受体拮抗作用比N-胍基组胺强100倍 但不可口服,硫尿基：毒性,西咪替丁（cimetidine）,胍基代替硫尿基,Ranitidine Hydrochloride 盐酸雷尼替丁,N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺，又名甲硝呋胍，呋喃硝铵 由呋喃环代替为咪唑环，第二个上市的H2受体拮抗剂 潮解后色变深；为反式，若顺式则无活性；在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。 代谢：N

5、氧化，S氧化和N去甲基失活 治疗胃及十二指肠溃疡等。 作用是西米替丁的5-8倍，有速效和长效的特点，副作用比西米替丁小，无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用小。,Famotidine 法莫替丁,噻唑类 法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍，是雷尼替丁的6-10倍。 噻唑环上胍基增加了与受体的结合力,胍基,哌啶甲苯类,SAR of H2-Receptor Antagonist,作业 说明H2-受体拮抗剂构效关系,proton pump inhibitors- Omeprazole 奥美拉唑,5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，又名

6、罗塞克Losec 结构：苯并咪唑环、吡啶环、亚磺酰基 具有弱碱性和弱酸性；水溶液中不稳定；对强酸也不稳定 S原子具有手性，药用（+）；自97年世界最畅销的抗溃疡药物 Prodrug（前药）：其活化形式是其代谢产物次磺酰胺；次磺酰胺极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用,吡啶环,亚磺酰基,苯并咪唑,Smiles重排,H+,H2O,H+/K+-ATP,谷胱甘肽,Smiles重排,肝 O,前药循环，奥美拉唑循环：在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下，重排形成活性形式,临床应用及注意事项,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长

7、效 对卓、艾二氏综合症患者有效 一般作成肠溶胶囊 不可逆质子泵抑制剂，长期服用会引起胃体内分泌细胞增生，形成胃癌，不宜长期服用,Chapter 5 Digestive system agents,Section 1 Anti-ulcer Agents Section 2 Antiemtic Section 3 Prokinetics Section 4 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,呕吐,人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 引

8、起恶心呕吐疾病 妊娠 癌症病人的放射治疗 药物治疗,呕吐药分类,呕吐药分类 抗组胺受体止吐药 抗乙酰胆碱受体止吐药 治疗运动性的恶心，呕吐 抗多巴胺受体止吐药 5-HT3受体拮抗剂 影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射,Ondansetron 昂丹司琼,（消旋）1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮，又名奥丹西隆，枢复宁zofran 咔唑环上的3位碳具有手性，使用外消旋体；（R）体的活性较大，现光学活性的（R）体正在作为新药申报 对抗呕吐，现已在世界各国得到广泛应用 癌症化学治

9、疗和放射治疗引起的呕吐 手术后的呕吐 强效，高选择性的5-HT3受体拮抗剂，对5-HT1 、 5-HT2 、肾上腺素受体、胆碱、GABA、组胺、神经肌肽等受体都无拮抗作用,Discovery of Ondansetron,高剂量的甲氧氯普胺可对抗顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐，与多巴胺D2受体无关,癌症放化疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐发射 5-HT3受体可影响呕吐反射弧，主要分布在肠道,Metoclopramine甲氧氯普胺 苯甲酰胺类,5-羟基色胺 5-HT 吲哚环结构,吲哚甲酰胺或甲酰酯与含氮双环 相连：格拉司琼、托烷司琼 咔唑酮即吲哚并环己酮

10、：昂丹司酮,改变苯甲酰胺氨基侧链或苯环上取代 相连：氯波必利、西沙必利、西尼必利,改变苯甲酰胺氨基侧链或苯环上取代基,合成,基本药效结构 pharmacophore,与芳环（吲哚）共平面的羰基和碱性中心,Chapter 5 Digestive system agents,Section 1 Anti-ulcer Agents Section 2 Antiemtic Section 3 Prokinetics Section 4 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,Prokinetics,促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动

11、的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 分类 Metoclopramine甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂） Domperidone多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂） Cisapride西沙必利（通过乙酰胆碱起作用） 以及抗生素类的红霉素等,止吐,Cisapride 西沙必利,（）顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺 苯甲酰胺的衍生物，分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧 哌啶环上2个手性碳原子（C-3，C-4），4个异构体顺式异构体，药用顺式的2个外消旋体 对绝大多数类型的胃轻

12、瘫有效，对反流病有效；广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病 具有中枢锥体外系的副作用,顺式异构体,反式异构体,Discovery of Cisapride,考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换,新的合成子3-羟基（或3-甲氧基） -4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪,哌嗪酰胺衍生物的通式 Cisapride：L=（4-氟苯氧基）丙基 OR=Cis-甲氧基,代谢,在胃肠道被迅速吸收 在肝脏里发生首过效应 代谢产物：去烃基和氧化,Functional machenism,Cisapride可选

13、择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。 其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有甲氧氯普胺Metoclopramine的锥体外系的副作用。 Cisapride不激活乙酰胆碱受体；不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同） 不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺D2受体 -，-肾上腺素能受体 5-HT2受体 组胺H1和H2受体 阿片受体等 新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用 止吐剂量仅为Metoclopramine的1%,不良反应监测,在该品上市后的不良反应监测中

14、，发现西沙比利能延长心脏QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡 2000年美国和英国的药政部门决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查 我国也把该品限制在医院使用 新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的,Metoclopramide甲氧氯普胺,N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺，胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物，含芳伯胺和叔胺结构，具碱性 性质 本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失 芳伯胺可发生重

15、氮化反应，用于鉴定 用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量,结构特点,结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似（苯甲酰胺的类似物） 但无局部麻醉和抗心率失常的活性,普鲁卡因胺（Procainamide）,甲氧氯普胺（metoclopramide）,临床应用和不良反应,临床应用 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效，对反流病效果不佳 大剂量时用作止吐药 大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用 不良反应 本品有中枢神经系统的副作用：锥体外系症状 常见嗜睡和倦怠,Domp

16、eridone 多潘立酮,苯并咪唑的衍生物，又名吗丁啉,作用特点及应用,较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空 增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用 治疗适应症与Metoclopramine相似 用于促进胃动力及止吐 对反流病效果亦不佳,Chapter 5 Digestive system agents,Section 1 Anti-ulcer Agents Section 2 Antiemtic Section 3 Prokinetics Section 4 Adjuvant

17、 for Hepatic and Biliary Diseases,Adjuvant for Hepatic Diseases,肝脏病变 急慢性肝炎 肝硬化 肝性脑病 肝细胞癌变 肝脏病变的起因 病原体感染，病毒、细菌、原虫等， 病毒性肝炎发病率高，危害最大 毒素、化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 自身免疫抗体反应异常 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 保肝药：肝病辅助治疗药物，属维生素或肝脏代谢所需的物质,Bifendate 联苯双酯,4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯 是我国创制的治疗肝炎的降酶药物，增强肝

18、脏的解毒功能和肝脏保护作用 是现代药学方法研究中药五味子的基础上开发得到的 性质 本品为含酯的结构，异羟肟酸铁反应暗紫色 结构中亚甲二氧基在浓硫酸的作用下产生甲醛，后者能与变色酸形成紫色产物 联苯紫外特征吸收带278nm 做成滴丸剂（固体分散体）使生物利用度提高 代谢：一个甲氧基上脱去甲基（去甲联苯双酯），gluA化,五味子及五仁醇片,果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用 除五味子甲素外，这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，其中五味子乙素含量最高 五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08% 为确证结构，并进行药理研究，开展五味子丙素全合成,中医常滋阴药 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用 五味子的水煎剂无效 从五味子乙醇提取物中分离七种单体成分 均为木脂素类似物,五味子丙素的全合成,次甲二氧基与降酶活性有关,五味子丙素体,五味子丙素体 最初确定的丙素结构,合成“错误”五味子丙素的中间体,Silibin 水飞蓟宾,又名益肝灵，西利马灵，利肝隆Legalon 菊科水飞蓟属植物水飞蓟草果实中提取分离而得的一种黄酮化合物，德国引种 水飞蓟宾与葡甲胺结合制得水飞蓟素葡甲胺盐，溶于水，吸收速度及疗效均优于Slibin。除片剂外还可做成针剂 改善肝功，稳定肝细胞膜的作用。适