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1、,第17章 镇痛药Analgesics中山大学药学院药理与毒理学实验室,概 述,疼痛 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 疼痛分类(痛觉冲动发生部位): 躯体痛:身体表面和深层组织-锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛,躯体疼痛的分类,镇痛药物的选择 脏器平滑肌绞痛抗胆碱药， 血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药， 炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药， 剧痛,锐痛强镇痛药,麻醉性镇痛药 抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用 卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛 麦角胺治疗偏头痛,镇痛药 (analgesics),能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物,镇痛药的研究和发

2、展,公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817年：从阿片中纯化出那可丁 1832年：从阿片中纯化出可待因 1840年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848年：从阿片中纯化出罂粟碱 1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点 1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽,缓解疼痛药物分类(用途): classification,1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):,2.解热镇痛抗炎药: 3

3、.局麻药和抗抑郁药,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识. 镇痛作用强大,反复用易成瘾. 代表药：吗啡,抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。,镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片（opium）。与解热镇痛药相比，长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用（drug abuse）及停药戒断症状（withdrawal signs）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（narcotic an

4、algesics）。因目前临床应用的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药（opioid analgesics）。,阿片类镇痛药,作用于中枢神经系统的镇痛药 分类（作用机制）： 1.阿片受体激动剂 2.阿片受体部分激动剂 3.其他,阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）,特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。,阿片受体激动剂,来源及构效关系： 阿片类生物碱: 按化学结构分为： 菲类：吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用 人工合成: 哌替啶,吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.,是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥 物，含有

5、吗啡，可待因等20余种生物碱。,第1节 阿片生物碱类镇痛药,阿片受体分布与药理作用,阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉感受的调节。Morphine的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是受体，模拟内源性opioid peptides对痛觉的调制功能而产生镇痛作用的。,二、 阿片受体及阿片肽（一）阿片受体,阿片受体由（包括1和2）、（包括1和2）、(包括1、2和3)三种亚型组成。各亚型激动后产生的效应见表1。氨基酸序列分析表明，阿片受体均有7个跨膜区，属G蛋白偶联受体家族。、和受体分别由400 、380和

6、 372个氨基酸残基组成3种阿片受体 。,（二）阿片肽（opioid peptides）,甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin） 亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin） -内啡肽（ -endorphin） -内啡肽（-endorphin） -内啡肽（ -endorphin） 强啡肽A和B（dynorphin A and B） 等约20种与阿片类药物作用相似的肽类物质，统称为内源性阿片肽（endogenous opioid peptides）。,注：+ 有作用， 无作用； 可疑；* 主要部位,表1 阿片受体激动与效应关系,吗啡 Morphine,Morphine是阿片类镇痛药的经典

7、代表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。,A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基氢被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮,吗啡结构:,【药理作用】1. 中枢神经系统,（1）镇痛作用 Morphine对疼痛有强大镇痛作用。对慢性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛，而对意识和其他感觉无明显影响。皮下注射510 mg可显著减轻患者对疼痛的感受和改善患者对疼痛的反应，作用大约持续6 h；在镇痛的同时，兼有镇静和欣快，由此消除患者对疼痛的焦虑和恐惧，并在外界环境安静的情况下诱导入睡。其镇痛作用部位

8、在大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。,P物质受体,(2) 抑制呼吸 治疗剂量的morphine使呼吸频率减慢，潮气量减小。明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制脑桥呼吸调整中枢。呼吸抑制是morphine急性中毒致死的主要原因。 镇咳 治疗量morphine抑制延髓咳嗽中枢而产生较强的镇咳作用；,（4）其他 兴奋支配瞳孔的副交感神经而引起明显的缩瞳；兴奋延髓催吐化学感受区引起恶心和呕吐；抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放而致血中LH（黄体生成素）、FSH（卵泡刺激素）和ACTH（促肾上腺皮质激素）水平降低；还可抑制血管升压素的释放。,2.心血管系统,Morphine能扩张动脉和静脉

9、，外周血管阻力降低，抑制压力感受器反射，在某些个体可产生直立性低血压。此作用部分与该药促进组胺释放，扩张血管；及作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低有关。 Morphine对呼吸的抑制作用致CO2积聚可使脑血管扩张、颅内压增高。Morphine对健康人的心率无明显影响，治疗量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压。,3. 内脏平滑肌,治疗剂量morphine能兴奋胃肠道平滑肌。增加胃窦张力、减慢胃排空速度；增加小肠张力，使小肠节律性和节段性收缩幅度增大而推进性蠕动减弱；增加结肠张力，使推进性蠕动减弱，延缓肠内容物通过；同时抑制胆汁、胰液和肠液分泌，同时morphine抑制中枢神经系统的作用使

10、便意迟钝而造成便秘。Morphine也兴奋胆道Oddi括约肌，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。,Morphine兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难；使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延长产程。,4. 免疫系统,Morphine对免疫系统的作用主要表现为免疫抑制，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用。此外，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是morphine吸食者易感HIV病毒的重要原因。,【体内过程】,Morphine

11、口服后易吸收，但首过消除效应强，生物利用度仅为25%。皮下肌内注射吸收较好。血浆蛋白结合率约为30%，可分布于全身各组织器官。Morphine较难通过血脑屏障，因此脑内浓度较低。大部分经肝脏代谢，它的主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸（morphine-6-glucuronide）的生物活性比morphine强，但也难透过血脑屏障。Morphine血浆t1/2为23 h，morphine-6-glucuronide t1/2稍长于morphine。主要经肾脏排泄，肾功能损害者及老年人排泄减慢，易导致蓄积中毒。,【临床应用】,1.镇痛 Morphine可用于由各种原因引起的疼痛，特别是用于其他镇痛药

12、无效的疼痛，如骨折、晚期恶性肿瘤以及心肌梗死引起的剧痛, 也有平复患者等作用，而对胆绞痛和肾绞痛需加用M胆碱受体阻断药如atropine等。对神经压迫性疼痛疗效较差。,2.心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘系指急性左心衰竭引起的肺水肿，需综合性治疗，包括强心、利尿、扩张血管等。Morphine因具镇静和欣快作用，能减轻病人的烦躁和恐惧；抑制呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸由浅快而变深慢；扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。有利于肺水肿的消除。,3.止泻 Morphine可减轻急、慢性腹泻的症状，一般以含少量morphine的阿片酊或复方樟脑酊用于严重单纯性腹泻的治疗。,作用机制,分子水平上，阿片受

13、体与G蛋白耦联，通过蛋白抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP水平;或影响与G蛋白偶联的离子通道,发挥对细胞膜离子通道、细胞内钙离子浓度以及蛋白磷酸化的调节作用。 1）关闭突触前膜电压敏感性钙离子通道，减少神经递质的释放。(Ach, NE, Glu, 5-HT, SP) 2）开放突触后膜钾离子通道，使突触后膜处于超极化状态，从而抑制冲动传导。,【不良反应】,1. 一般反应：治疗量morphine可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）等。偶见烦躁不安等情绪改变。,2. 耐受性及依赖性：长期使用morphine等阿

14、片类镇痛药物易产生耐受性和依赖性。前者表现为morphine使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。其原因可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加、使morphine更难通过血脑屏障以及孤啡肽生成的增加对抗了阿片类药物的作用有关。后者表现为躯体依赖性（physical dependence），停药后出现戒断症状（withdrawal syndrome），甚至意识丧失，患者出现病态人格，有明显强迫性觅药行为，即出现成瘾性。,3） 急性中毒：Morphine过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、

15、适量给氧、加用呼吸兴奋药以及静脉注射阿片受体阻断药naloxone。,【禁忌证】,Morphine能通过胎盘进入胎儿体内以及对抗缩宫素（oxytocin）对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛；morphine可经乳汁分泌，也禁用于哺乳妇女止痛；由于morphine抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及释放组胺可致支气管收缩，故禁用于支气管哮喘及肺心病患者；颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。,【药物相互作用】,镇静催眠药、三环类抗抑郁药、AChE抑制药neostigmine、乙醇等可增强morphine的中枢抑制效应，延长其作用时间；吩噻嗪类药物如chlorprom

16、azine可增强morphine的镇静、镇痛及心血管作用；氢氯噻嗪类利尿药可加重该药所致的直立性低血压；小剂量amphetamine(苯丙胺)可明显加强morphine的镇痛作用，减少困倦，减轻对呼吸、血压及心率的抑制，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤症状。,可待因 Codeine,Codeine为morphine第3位酚羟基的甲基取代物。口服吸收率为40%70%，血浆蛋白结合率为70%，因脂溶性高于morphine，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约10%脱甲基形成morphine而发挥镇痛作用。其镇痛作用约为morphine的1/101/12，但镇咳作用为morphine的1/4，可能是因为c

17、odeine能与其他涉及咳嗽反射的受体结合。本药t1/2 为24 h。,Codeine的药理作用与morphine相似，但作用较morphine弱，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性的发生率也低于morphine。,第2节 人工合成镇痛药,Morphine等阿片类药物虽具有较强的镇痛作用，但因其成瘾性及其他不良反应限制了在临床上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成瘾性较低的镇痛药，于是出现了如pethidin、fentany、methadone、pentazocine等人工合成的morp

18、hine代用品，其化学结构式见图,一. 阿片受体激动药,派替定,芬太尼,芬太尼,美沙酮,曲马朵,喷他佐辛,哌替啶,哌替啶 Pethidine,Pethidine（又名度冷丁，dolantin）1973年，在人工合成阿托品样类似物时发现Pethidine具有morphine样作用。,【药理作用】,本药的药理作用与morphine基本类似。主要激动阿片受体而发挥镇痛、镇静、欣快、抑制呼吸、扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度仅为morphine的1/71/10。亦可提高胃肠道平滑肌张力和减少推进性蠕动。但其作用持续时间短，止泻和引起便秘的作用较弱；亦无明显中枢性止咳作用。,【体内过程】,本药生物利

19、用度为40%60%。皮下或肌内注射吸收更快。血浆蛋白结合率为60%，t1/2为3 h。主要易经肝脏代谢成哌替啶酸和去甲哌替啶。后者t1/2为 1520 h，有较强的中枢兴奋作用。,【临床应用】,1.镇痛 可代替morphine用于各种剧痛。用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品。因本药在胎儿及新生儿的血药浓度可能超过母体，对呼吸的抑制作用不可忽视，产妇临产前2-4 h不宜使用。 2.心源性哮喘 常代替morphine用于心源性哮喘的辅助治疗。,3.麻醉前给药和人工冬眠 术前使用可解除患者对手术的紧张和恐惧，减少麻醉药用量；chlorpromazine(氯丙嗪)、promethazine(异丙嗪)

20、和pethidine的复合配伍(人工冬眠合剂)，可用于需人工冬眠的患者，以降低患者的基础代谢。,【不良反应】,治疗量可致眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、直立性低血压和免疫抑制，但少见引起便秘和尿潴留。久用也易产生耐受性和成瘾性。过量时明显抑制呼吸，并致震颤、肌肉抽搐和惊厥。上述中枢兴奋作用可能与其代谢物去甲哌替啶在体内蓄积有关。支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用。,芬太尼 Fentanyl,Fentanyl化学结构与pethidine相似。主要激动受体，镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。血浆蛋白结合率为84%，t1/2为12h。

21、,Fentanyl临床可用于各种原因引起的剧痛。与droperidol(氟哌利多)合用作为神经松弛镇痛（neuroleptic analgesia），帮助完成某些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，可增强麻醉效果。禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及2岁以下的小儿。,美沙酮 Methadone,Methadone镇痛作用主要与左旋体有关，口服生物利用度为92%，血浆蛋白结合率为89%，t1/2为35 h。反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排泄好。本药镇痛效价强度与morphine相当，有镇咳、呼吸抑制作用、对胃肠和胆道压

22、力的影响与morphine相似。但本药的欣快作用不如morphine，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于morphine和heroin的脱毒治疗。,曲马朵 Tramadol,临床为（+）曲马朵和（-)曲马朵的消旋体，消旋体的镇痛强于任何一种光学异构体。Tramadol镇痛强度是吗啡的1/10；镇咳效价强度约为codeine的1/2；对呼吸抑制较轻，扩血管和降压作用不明显；耐受性和成瘾性也较低。 其作用机制尚未完全阐明。激动阿片受体，镇痛活性是曲马朵的24倍，但其镇痛效应并不被naloxone完全对抗,（+）曲马朵和(-)曲马朵分别抑制中枢神经系统5-HT和NA的再摄取，

23、2受体阻断剂育亨宾和5-HT2受体阻断剂利坦色林显著降低曲马朵的镇痛作用。 临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛的治疗。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。,二. 阿片受体部分激动,喷他佐辛 Pentazocine,Pentazocine是苯丙吗啡烷类衍生物，为、受体激动药和受体弱拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，临床应用消旋体。 本药镇痛的效价强度为morphine的1/3，效能比morphine低，呼吸抑制的效价强度为morphine的1/2，且抑制作用不随剂量增加而增强。本药无明显欣快感和成瘾性，但对morphine成瘾者本药有催瘾作用。大剂量(6090 mg)可致烦躁、焦虑、幻觉等精神

24、症状。临床用于慢性剧痛患者，为非限制性镇痛药。,第3节 其他镇痛药,罗通定 Rotundine,Rotundine为左旋延胡索乙素，左旋四氢巴马汀。其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。Rotundine能阻断脑内DA受体，亦增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽的释放。其产生明显的镇静、催眠、安定和镇痛作用可能与上述的机制有关；过量可致帕金森病。临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。,阿片受体拮抗剂,阿片受体拮抗药常用纳洛酮naloxone、纳曲酮naltrexone。两者的化学结构均与morphine相 似，对、和受体均有竞争性拮抗作用。Nalo

25、xone口服生物利用度低于2%，一般注射给药，t1/2为1.1 h；naltrexone口服吸收率为30%，t1/2为2.7 h。,药理作用及临床应用,生理情况下，这些拮抗药常用剂量作用于阿片受体不会引起效应，但对长期应用阿片类药物者有催瘾作用；能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等系列症状亦有明显对抗作用。也试用于脑卒中、乙醇中毒、新生儿窒息、脊髓和脑创伤等；naltrexone也试用于阿片类成瘾戒毒后复吸的治疗，疗效有待进一步论证。,癌痛镇痛三阶梯疗法 世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症

26、病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。 癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。,轻度疼痛 解热镇痛抗炎药(阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚等) 中度疼痛 弱阿片类(可待因、曲马朵)、罗通定等 重度疼痛 强阿片类(吗啡、度冷丁、芬太尼等) 在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。,阿片类药物依赖性及其治疗,一、 药

27、物依赖性的定义,药物依赖性（drug dependence）是某些CNS药物具有的一种特性，WHO的专家委员会对药物依赖性作出如下定义：“药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，同时也包括身体状态，它表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适；可以发生或不发生耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性”。,药物依赖性可分：,1. 身体依赖性（physical dependence） 是CNS对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，这时候机体在足量药物维持下可以保持正常状态，但如突然断药，生理功能就发生紊乱，出

28、现一系列严重反应，称戒断症状（withdrawal syndrome），身体依赖性亦称生理依赖性（physiological dependence）。,2. 精神依赖性(psychic dependence) 亦称心理依赖性，是一种特殊的精神效应，产生对用药的渴求(craving),是一种强化效应(reinforcing effect），这种欲念强迫用药者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望。,依赖性药物当中，绝大部分同时兼有psychic dependence和physical dependence，psychic dependence是造成滥用者不断追求用药的最主要因素。多数依赖性药物

29、具有耐受性，反复用药后必须加大药量才能获得原有的欣快效应。,二、 阿片依赖性的机制,阿片类药物产生依赖的机制尚未完全明了。目前认为与神经组织对morphine产生适应性有关。 当撤除morphine时，morphine对成瘾者蓝斑核系统的抑制被消除，而出现一系列自主神经系统(ANS)功能紊乱症状。使用2-受体激动剂clonidine可缓解morphine的许多withdrawal syndrome，但不能消除成瘾者对morphine的渴求心理。,Psychic dependence 与复吸,Psychic dependence是促使成瘾者复吸的关键原因, 其心理学基础为强化效应或奖赏效应。中脑

30、边缘DA系统是药物奖赏效应的神经解剖基础，其中中脑腹侧被盖区（VTA）及伏核区（Nac）是成瘾性药物引起奖赏效应的最后通路。中脑DA系统的D受体可能参与成瘾中与感觉成分有关的欣快感，而Nac及边缘前脑的DA系统中的D受体还参与觅药行为有关的欣快感。,三、阿片类药物依赖性的治疗,阿片类药物依赖性不仅是一个学术研究问题，而且已成为全球性的社会问题，对其进行的治疗过程为“戒毒”。 （一）戒毒第一步：脱毒治疗 脱毒治疗可以缓解或消除吸毒者在戒毒期间严重的戒断综合征，减轻患者的不适反应，解除患者的痛苦。主要采用以下两种方法：,1药物治疗：主要有两类药物,(1) 阿片受体激动药 阿片受体激动剂治疗的原理即替代药物递减疗法。用维持时间长、成瘾性较低的阿片-受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使withdrawal syndrome逐渐消失，在两周内可达到平稳脱毒的目的。,(2) 非阿片类受体激动药 阿片类药物急性脱毒效果虽好，但本身仍可成瘾。故人们积