PEGGCSF中国专家共识解读 - 更新版ppt课件.ppt

1、,聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）临床应用中国专家共识解读,中国临床肿瘤学会（CSCO） 中国抗淋巴瘤联盟（UCLI） 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中华医学会血液学分会（CHS） 白血病淋巴瘤学组,国内首个PEG-rhG-CSF共识,国内首个PEG-rhG-CSF共识 PEG-rhG-CSF详解 PEG-rhG-CSF的规范适应症,01,中国近年癌症发病率,中国2000-2011癌症发病率及死亡率,1.Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015J. CA: a cancer j

2、ournal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.,2015年中国新增癌症发病率（千人）,FN是癌症患者第一急症,EUROPEAN ONCOLOGY 2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5,FN定义为：单次体温(口表)38.3或38.0持续1h以上，ANC1.0109/L,发热,美国感染病学会（ IDSA）指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染进展非常快。,指南重视PEG-rhG-CSF的规范应用,博采众长,PEG-rhG-CSF详

3、解,国内首个PEG-rhG-CSF共识 PEG-rhG-CSF详解 PEG-rhG-CSF的规范适应症,02,CFDA批准齐鲁制药有限公司新瑞白（PEG-rhG-CSF）上市,PEG-rhG-CSF研发史,rhG-CSF的第一个适应症（非髓细胞恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗时预防FN发生）在美国注册,超过70个国家批准rhG-CSF用于骨髓移植、重度CN、AA、MDS以及为移植进行的造血干细胞动员,FN被一致认为是肿瘤患者死亡的常见原因,发现粒细胞刺激因子（rhG-CSF）能够刺激中性粒细胞生成,FDA批准 Amgen公司PEG-rhG-CSF 上市，商品名Neulasta,中国、日本批准了P

4、EG-rhG-CSF临床应用,SFDA批准齐鲁制药有限公司瑞白（rhG-CSF）上市,PEG-rhG-CSF药理特征,Clin Pharmacokinet 2011; 50 (5): 295-306,rhG-CSF蛋白N末端 共价结合,药物生物稳定性更强，不易被酶水解 免疫原性与抗原性降低，不易产生中和抗体,作用机制和代谢途径,PEG-rhG-CSF主要由中性粒细胞受体介导清除（与年龄、性别、肝肾功能无关），随着ANC升高，血浆PEG-rhG-CSF 浓度明显下降的现象称为PEG-rhG-CSF血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用 。,PEG-rhG-CSF一定范围内是

5、浓度依赖性药物。 当血药浓度大于EC90时，即单次给药6mg以上时，疗效随剂量的增加变化不大。 仅给药3mg，对应有效率不足70%。 PEG-rhG-CSF的最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg。,最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg,Clin Pharmacokinet 2011; 50 (5): 295-306,NCCN指南推荐单次给药6mg,化疗后骨髓内各期祖细胞总数决定了对GCSF的敏感性,Marco Danova, et al. Anticancer Ther. 11(8), 13031313 (2011),最佳给药时间为化疗后1-2天,化疗后1-2天，有足够数量级的GC

6、SFR细胞，预防性应用GCSF效果好,NCCN指南首选化疗后24h，化疗当日，3-4日亦可,对密集化疗的患者给予三周一次用药方案，用量100ug/kg或6mg 当PEG-rhG-CSF的血药浓度大于2ng/ml时，ANC值与PEG-rhG-CSF的血药浓度呈负相关。 用药后的第12天，所有入组患者的ANC 均大于109/L， PEG-rhG-CSF的血药浓度均小于2ng/ml，基本清除完毕。,两次化疗间隔11天以上,Clin Pharmacokinet 2011; 50 (5): 295-306,用药12天之后PEG-rhG-CSF清除完毕，粒细胞无明显增加，提示下一化疗周期间隔可在注射PEG

7、-rhG-CSF后第12天开始。,NCCN指南推荐用于周期为2周以上化疗方案,临床医师对规范使用G-CSF 的认识不足,张菁，于世英，临床肿瘤学医生对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用 G-CSF 的现状调查，TUMOR，2013 :439-444, 在评估初次化疗患者FN 的风险方面，71.4% 的医师知道如何进行FN 风险评估 分别有50.0%、63.0% 和2.9%的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用G-CSF 的时机,全球升白以PEG-rhG-CSF为主流,我国PEG-rhG-CSF应用水平远不及世界平均水平,长期以来，因为患者依从性问题、医保问题、医患安全性问题

8、、价格问题等影响了G-CSF在中国的规范化使用,PEG-rhG-CSF的规范适应症,国内首个PEG-rhG-CSF共识 PEG-rhG-CSF详解 PEG-rhG-CSF的规范适应症,03,FN一级预防 FN二级预防,放疗粒缺应用 粒缺治疗性应用,外周血造血干细胞移植动员 髓性肿瘤应用,对于接受高FN风险化疗方案的患者（ FN 20%），无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用PEG-rhG-CSF； 对于接受FN风险化疗方案（ 20%FN 10%）的患者，FN风险因素1个时，预防性使用PEG-rhG-CSF； 防止剂量密集或剂量增强方案化疗发生减量或给药延迟需预

9、防性使用PEG-rhG-CSF； 用药时间：化疗后24h使用。,一级预防,FN风险因素 先前接受过放疗或化疗持续性粒缺肿瘤骨髓侵犯近期手术或创伤 肝功能低下（胆红素2.0）肾功能低下（肌酐清除率65并接受足剂量化疗,说明书、指南推荐适应症,PP,这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞j减少伴发热的高度风险。,膀胱癌 MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助化疗，辅助化疗，转移性） 乳腺癌 多西紫杉醇+赫赛汀(转移性或复发) 剂量密集ACT*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的) AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的) AT（阿霉素、多西紫杉醇） (转移性或

10、复发) TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的) 食管癌和胃癌 多西紫杉醇 /顺铂/氟尿嘧啶 肾癌 阿霉素/吉西他滨 卵巢癌 托泊替康 紫杉醇 多西紫杉醇 小细胞肺癌 托泊替康,肉瘤 MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪） 阿霉素 睾丸癌 VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂) VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂） BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂） TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂） 黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发） 达卡巴嗪为基础，联合IL-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素）（晚期、转移性的或复发

11、）,FN 20%方案例举,PP,隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 表阿霉素（辅助性） 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性） CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性） AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅taxane 部分） AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的） FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 紫杉醇 每21天一次（转移性或复发性） 长春花碱（转移性的或复发性的） 宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的） 托泊替康（复发或转移性的） 伊立替康（复发或转移性的） 结肠癌 F

12、OLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂） 食管癌 伊立替康/顺铂 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 表阿霉素/顺铂/卡培他滨,非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移） 顺铂/多西紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移） 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 多西紫杉醇 (晚期/转移) 卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 睾丸癌 依托泊甙/顺铂 子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）,20%FN 10%方案例举,这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞

13、减少伴发热的中度风险。,PP,若前一化疗周期中未用长效刺激因子预防，但发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一化疗周期需要使用PEG-rhG-CSF； 姑息化疗中，如患者具有FN的风险，需使用PEG-rhG-CSF； 若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，而且FN可能导致死亡等不良预后因素时，需使用PEG-rhG-CSF； 若风险由化疗方案引起，且应用PEG-rhG-CSF预防后仍发生FN或粒缺，可降低化疗药物剂量； 用药时间：化疗后24h使用。,二级预防,说明书、指南推荐适应症,SP,西班牙多中心、回顾性、观察性研究 10个中心入组186例恶性肿瘤患者 PEG-rhG-CSF（n

14、=75）PP 38.7%，SP 48.0%rhG-CSF（n=111）PP 39.6%，SP 47.8%,预防性应用PEG-rhG-CSF获益更优,ALMENAR D., MAYANS J., JUAN O., GARCIA BUENO J.M., JALON LOPEZ J.I., FRAU A., GUINOT M.,CEREZUELA P., GARCIA BUSCALLA E., GASQUET J.A. & SANCHEZ J. (2009) European Journal of Cancer Care 18, 280286.,LEARN研究,证1,Meta分析证实PEG-rhG-

15、CSF预防尤佳,Cooper K L, Madan J, Whyte S, et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysisJ. BMC cancer, 2011, 11(1): 1.,PEG-rhG-CSF预防效果优于不预防，且优于rhG-CSF,证2,2009年，WHO的一个专家小组推荐使用rhG-CSFs治疗放射线导致的造血低下综合症。 2012年欧美放疗协

16、会推荐PEG-rhG-CSF在大剂量放疗后1-2天内应用。 建议应对以下患者考虑开始细胞因子治疗：包括暴露于2Gy和/或总淋巴细胞计数明显减少或者预期中性粒细胞计数0.5X109/L并持续7天。 开始时间为治疗暴露后24小时内。,放疗导致的粒细胞减少的预防和治疗,原研药Neulasta 2015版说明书、指南推荐适应症,R,中国专家共识 不良因素包括： 重度中性粒细胞减少症（ANC1.0109/L） 持续时间较长的中性粒细胞减少（10d） 年龄65岁 原发肿瘤控制不佳 肺炎 败血症 侵袭性真菌感染或其他临床感染 治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症,治疗性应用,说明书、指南推荐适

17、应症,对已发生FN的患者，在评估患者感染风险的基础上，应用PEG-rhG-CSF升白称为治疗性应用 已预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，出现粒细胞减少后，一般以防感染为主，不予补充G-CSF。但当判断患者会发生持续性粒缺，或ANC经过谷值后3天仍未恢复，或根据临床实际需求，可考虑使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF进行治疗。 未接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，如果存在不良因素应使用PEG-rhG-CSF治疗，待粒细胞恢复后再给予下一周期化疗。,EORTC指南：MASCC不良因素评分预测模型,21分，属于低风险人群，反之为高风险人群,T,动员剂使用剂量为12mg或6mg,

18、造血干细胞动员和HSCT后重建的应用,指南推荐、有可靠文献依据的适应症,M,2期、双盲、多中心、先导性研究 欧洲和澳大利亚23个中心入组90例NHL患者 6 mg 或12 mg PEG-rhG-CSF对NHL 患者外周血造血干细胞动员有效,NHL化疗后比较PEG-rhG-CSF和rhG-CSF对自体外周血干细胞动员的2期初步研究,Russell, Nigel, et al. A phase 2 pilot study of pegfilgrastim and filgrastim for mobilizing peripheral blood progenitor cells in patie

19、nts with non-Hodgkins lymphoma receiving chemotherapy. Haematologica 93.3 (2008): 405-412.,NCT00117455,证3,PEG-rhG-CSF动员更加方便快捷,NCT00117455,Russell, Nigel, et al. A phase 2 pilot study of pegfilgrastim and filgrastim for mobilizing peripheral blood progenitor cells in patients with non-Hodgkins lympho

20、ma receiving chemotherapy. Haematologica 93.3 (2008): 405-412.,APBSCT 应用PEG-rhG-CSF 12mg动员起效更快，安全方便。,注：rhG-CSF平均需给药11次,长效只需给药1次。,证3,96例患者随机对照研究 比较高剂量美法仑与DT-PACE联合低剂量美法仑 1周期DT-PACE方案后，在开始化疗后day6 开始给予rhG-CSF 5ug/kg bid直至干细胞采集完成。在移植后随机分组进行上述方案对照研究 7例患者因采集干细胞失败退出,MM化疗后比较PEG-rhG-CSF和rhG-CSF对自体外周血干细胞动员的研究

21、,Tricot, Guido, et al. Mobilization of peripheral blood stem cells in myeloma with either pegfilgrastim or filgrastim following chemotherapy. haematologica 93.11 (2008): 1739-1742.,UARK 2001-12,UARK 2003-41,140例患者 1周期DT-PACE方案后，在开始化疗后day6和day13 给予PEG-rhG-CSF 6mg(若day 13 WBC100X109,则不用药)。然后进行第一次移植。 之

22、后按照实验设计完成研究。 2例患者因误用rhG-CSF退出3例患者因未采集干细胞退出,证4,PEG-rhG-CSF动员效果更优,移植后ANC恢复,2003-41组即PEG-rhG-CSF组ANC恢复更快,Tricot, Guido, et al. Mobilization of peripheral blood stem cells in myeloma with either pegfilgrastim or filgrastim following chemotherapy. haematologica 93.11 (2008): 1739-1742.,P均0.001,证4,试验入组干细胞

23、供者25名 Day1 单次给予12mg PEG-rhG-CSF作为PBPC动员剂。若供者day 3外周血CD34+5/uL，或day 4 CD34+ 20/uL，则额外给予rhG-CSF，剂量为5ug/kg bid。 Day 5 采集白细胞，若day 4 供者WBC超过70X109/L，可采集以防并发高粘血症,异基因外周血干细胞移植中对健康无关供者应用单剂量PEG-rhG-CSF动员,Kroschinsky, Frank, et al. Single-dose pegfilgrastim for the mobilization of allogeneic CD34+ peripheral blood progenitor cells in healthy family and unrelated donors. Haematologica 90.12 (2005): 1665-1671.,实验设计,证5,给药后血象变化,结果显示allo-PBPC用PEG-rhG-CSF动员可行,Kroschinsky, Frank, et al. Single-dose pegfilgrastim f