三例抗M引起的HDFN及文献综述.ppt

1、空白演示，中山大学第一附属医院妇产科1号；2广州血液中心；广东省妇幼保健院抗M抗体致胎儿和新生儿溶血病3例及文献复习背景：抗M抗体曾被认为无临床意义，少数罕见病例除外。然而，近年来，抗-M抗体引起的胎儿和新生儿严重溶血病引起的胎儿水肿和反复流产的报道越来越多，主要发生在亚洲人。研究设计和方法：对3例有异常妊娠史和胎儿水肿史的中国孕妇进行观察。怀孕期间进行了一系列临床检查，并对相关血型和不规则抗体进行了筛选和鉴定。然后，胎儿接受了IUT(宫内输血)和产后输血。此外，还总结了不同种族中抗-M引起的HDFN的临床和血清学特征。结果：3例孕妇均为N型，抗M抗体均为IgG型和IgM型。经过超声波检查和脐

2、带血检查，他们的胎儿被发现患有严重的贫血。此外，三个胎儿均为锰型，脐带血中抗锰抗体滴度为1:1-1:128。其中2例胎儿网织红细胞计数低，直接抗体阴性。经过多次宫内注射和产后输血，这三个胎儿最终存活下来，并在随后的随访中健康成长。结论：抗M抗体同型免疫可导致亚洲人群常见的严重HDFN和再生障碍性贫血，促红细胞生成素的抑制可能是造成这种情况的原因之一。HDFN(胎儿和新生儿溶血病)，胎儿和新生儿溶血病(HDFN):由母体红细胞同源抗体破坏胎儿或新生儿红细胞引起，是一种针对胎儿和新生儿遗传性父系红细胞同源抗原的特异性抗体。根据不同的血型系统，HDFN可分为三类：1 .ABO血型不合：最常见，O型母

3、亲和非O型胎儿最有可能发展为高密度脂蛋白肾病。它是由母体抗甲或抗乙抗体通过胎盘进入胎儿血液循环，破坏胎儿红细胞引起的。可出现第一胎，溶血反应相对较轻，极少出现严重的溶血、水肿、核黄疸和死产。2.Rh血型不合：Rh血型不合HDFN主要发生在D抗原不相容时，但Rh系统的其他抗原C、C、E、E也可引起HDFN，其中抗E抗原更常见。一般来说，第二个孩子的出现会带来严重的后果。少数(约1%) Rh溶血病发生在第一胎。(附言。Rh阴性母亲接受了Rh阳性红细胞；Rh阴性母亲有流产史；Rh阴性的母亲有一个Rh阳性的母亲，她在出生前是敏感的(“祖母理论”)。并非所有Rh-HDFN都是由母婴血型不合引起的。RhD

4、的免疫原性只有50%，而抗D抗体只有25%。3.其他血型的不相容性：理论上，只要母亲没有胎儿红细胞抗原，就有可能免疫并产生抗胎儿红细胞抗原的抗体。抗钾、抗Jka、抗米、抗迪亚、抗坎、抗LW、抗米娅、抗瓦都可以导致中度至重度高密度脂蛋白。抗-M抗体，抗-M抗体通常是IgM抗体，也有IgM和IgG的混合物，是一种天然抗体。抗-M抗体在37或抗球蛋白检测阶段很少引起红细胞凝集，但也可能引起溶血性输血反应和高密度脂蛋白血症。M和N血型抗原的活性存在于血型蛋白A上，并在胎儿红细胞上充分发育，可在妊娠第9周检测到。在美国的一项多样本回顾性研究中，发现尽管10%抗体筛查阳性的孕妇检测到抗-M，但未出现轻度或

5、重度HDFN病例。此外，一名荷兰妇女在妊娠早期被鉴定为IgM抗-M抗体，在妊娠期间对免疫球蛋白亚型进行了跟踪和分析，未发现任何IgM转化。对白人和黑人的研究表明，由抗-M病毒引起的严重HDFN病例非常罕见。然而，近几十年来，特别是在亚洲人中，由抗-M引起的重度HDFN病例的报道越来越多除了以下三例中国胎儿因母体抗M抗体免疫引起的严重贫血外，他们最终通过一系列IUT和产后输血得以挽救。文献还回顾了67例抗M抗体引起的HDFN，并总结了其临床和血清学特点。病例1，女性，28岁，怀孕16周，G7P0(2例流产，4例胎儿水肿，1例宫内死亡)，有胎儿水肿史，无输血史。抗-筛选法检测抗-M混合抗体，204

6、周抗体效价为1:4。超声检查显示203周时大脑中动脉-肺动脉压超过1.55毫摩尔，提示可能发生严重的胎儿贫血。脐带血试验显示Hb为23克/升(正常值93-129克/升)，Hct为0.077(正常值0.330-0.416)，网织红细胞计数为138.1109克/升(正常值205-331109克/升)。脐带血释放液中存在抗b和抗m抗体，与ABO和MN有关。255周母鼠抗乙肝病毒滴度为1:256。然后，胎儿分别在206、212、225、255、265、304、325和352周接受宫内输血(IUT)。最后，一个3090克的男婴在355周时通过剖腹产出生。出生时血红蛋白、Hct和胆红素分别为103克/升(

7、正常值140-200克/升)、0.30(正常值0.43-0.63)和79.8毫升/升(正常值59.5毫升/升)。出生2周后，进行了4次产后输血，没有进行血液交换。经过18天的治疗，她出院了，随访1年，发育正常。大脑中动脉峰值收缩速度用于诊断胎儿贫血和水肿。对诊断胎儿红细胞同种免疫溶血、地中海贫血、B19病毒感染引起的胎儿贫血和双胎输血引起的胎儿贫血有较高的价值。MCA-psv=1.0毫米为正常妊娠的平均值，1.29毫米为轻度贫血，1.5毫米为中度贫血，1.55毫米为重度贫血。附言。双胎输血综合征(TTTS)是指两个胎儿之间通过胎盘不平衡血管吻合进行输血，引起一系列病理生理变化和临床症状。TTT

8、S是双胎妊娠的严重并发症，围产期死亡率为600%。病例1，女性，28岁，怀孕16周，G7P0(2例流产，4例胎儿水肿，1例宫内死亡)，有胎儿水肿史，无输血史。抗-筛选法检测抗-M混合抗体，204周抗体效价为1:4。超声检查显示203周时大脑中动脉-肺动脉压超过1.55毫摩尔，提示可能发生严重的胎儿贫血。脐带血试验显示Hb为23克/升(正常值93-129克/升)，Hct为0.077(正常值0.330-0.416)，网织红细胞计数为138.1109克/升(正常值205-331109克/升)。脐带血引流液中有抗乙肝和抗乙肝病毒的物质，是ABO血型不合和抗乙肝病毒相关的高密度脂蛋白。255周时，母亲的

9、抗乙肝病毒滴度为1:256。然后，胎儿分别在206、212、225、255、265、304、325和352周接受了8次IUT超声检查，最后在355周剖腹产出一个3090克的男婴。出生时血红蛋白、Hct和胆红素分别为103克/升(正常值140-200克/升)、0.30(正常值0.43-0.63)和79.8毫升/升(正常值59.5毫升/升)。出生2周后，进行了4次产后输血，没有进行血液交换。经过18天的治疗，她出院了，随访1年，发育正常。病例2，女性，26岁，G3P1，有胎儿水肿和流产史，无输血史。抗结核抗体滴度从孕前的1:64上升到孕17周的13360256。306周时，大脑中动脉-肺动脉压增加

10、至1.5毫摩尔，脐带穿刺诊断为胎儿贫血。血红蛋白和血红蛋白分别为86g/L(正常值108-148g/L)和0.231(正常值0.365-0.453)，网织红细胞计数为84.2109/L(正常值205-331109/L)。分别在第31周和第34周用O型Rh阳性红细胞和N型红细胞进行两次IUT试验。出生后352周，一个体重3223克的男婴自然出生，出生时的血红蛋白、血红蛋白和胆红素分别为107克/升、0.292和71.9摩尔/升。出生后第1天和第8天采血两次，第7天出现坏死性小肠结肠炎和黄疸，但第11天痊愈出院。两年的随访表明这个孩子没有特殊的发育问题。病例3，女性，28岁，G5P2，无输血史，有

11、宫内死亡史和两次因胎儿水肿流产史，有一个足月婴儿伴有黄疸。在27天的周士静超声检查中，发现了许多异常表现，包括高MCA-PSV(2.63 m)、心包积液、腹水、胎盘增厚和轻度羊水过多。母亲的抗-筛选鉴定为IgG和IgM的混合抗-M抗体，IgG抗-M效价为1:8。在第27周，首次用o型Rh阳性的n型红细胞进行IUT，血红蛋白从23g/L增加到160g/L.在27.6周至32.3周期间，进行了三次IUT检查。在361周，一名体重2330克的女婴通过剖腹产出生，出生时含Hb96g/L、Hct0.284和胆红素71.4mol/L。女婴在出生后4小时、17天和47天内失血三次。在接下来一年的随访中没有发

12、现发育迟缓和其他特殊问题。材料与方法：ABO血型和Rh分型分别用博乐卡和博顺卡检测，MN血型用上海抗M抗N试剂和试管法检测。采用试管法和抗人球蛋白卡法进行抗筛选和抗体鉴定。当检测到IgM抗体时，确认是否有IgM抗体，用二硫苏糖醇破坏IgM抗体，然后用IAT管法确认IgM抗体。IAT还检测了抗结核抗体的滴度。加入抗人球卡后，将其孵育15分钟并离心。用含C3d和不含C3d的抗人球卡对胎儿或新生儿的红细胞进行DAT，以区分是IgG还是C3d引起红细胞致敏。病例1在20周、26周和出生时进行了三次DAT，病例2在31周和出生时进行了两次DAT。DAT结果阳性甚至阴性的胎儿应该用酸释放，然后检查释放液中

13、是否有抗-M抗体。结果，血型鉴定显示，三名孕妇均为男性，病例1和3的丈夫为女性，病例2的丈夫为男性，三名新生儿均为女性。病例1和病例2的母亲与婴儿之间存在ABO血型不合。具体血型及相关实验结果见表1。抗-M抗体及其效价的检测在本次妊娠中，3名孕妇首次检测到抗-M抗体，且均为混合抗-M IgG和抗-M IgG。三名孕妇在怀孕期间每24周检测一次抗-M抗体的滴度。妊娠期间，抗-M抗体滴度保持稳定，无明显升高。在病例1(1:4)和病例3(1:8)中检测到相对较低的滴度。表1，结果，数据结果和分散液中抗-M抗体的分析虽然病例1和2均有严重贫血，但病例1中的三个数据结果和病例2中的两个数据结果均为阴性。

14、尽管病例1的DAT为阴性，但脐带血用于酸释放。结果，在37孵育后检测到抗-B抗体，而在室温和4而不是37孵育时检测到抗-M抗体。胎儿治疗、IUT治疗和新生儿管理的临床特点见表2。除了贫血的常规检测项目外，网状生成指数(RPI)能很好地评价骨髓对贫血的反应。胎儿红细胞压积的计算是基于Ret%(网织红细胞百分比)和HCT(血细胞比容)。当红细胞压积低于2%时，意味着骨髓产生的网织红细胞减少，称为再生障碍性贫血。当红细胞压积高于3%时，产生的网织红细胞可以补偿损失的红细胞。结果显示，两个胎儿的RPI值均为1.1%，表明两个胎儿均存在抗M抗体引起的严重再生障碍性贫血。表2、文献综述和数据分析，收集了1

15、959-2017年的61篇文献，包括PubMed中的英文文献、万方数据库中的中文文献和中文学术期刊数据库。以下几点摘自文献：1 .孕妇既往妊娠史；2.孕妇和胎儿的ABO血型、Rh血型和MN血型；3.妊娠期抗-M抗体滴度；4.胎儿DAT结果数据；5.胎儿和新生儿的最低血红蛋白；6.胎儿期和出生后的临床治疗。严重贫血根据胎儿年龄判断，新生儿低于90克/升。Spearman非参数相关分析用于计算最低血红蛋白和潜在危险因素之间的相关性。卡方检验用于比较分析。P=0.05具有统计学意义。文献回顾和数据分析，对61篇文献中64例孕妇和67例抗-M抗体引起的HDFN进行回顾性分析。妊娠史、胎儿和新生儿的临床

16、特征、输血治疗和胎儿结局详见表3。本研究包括三个病例，共讨论了67名孕妇和70名胎儿。就种族而言，大多数孕妇(67人中有59人；88.06%是亚洲人，包括中国人(50)、印度人(4)、日本人(3)、韩国人(1)和马来西亚人(1)。67名孕妇中约有一半(67人中有33人；49.25%)有异常妊娠史，包括宫内死亡、胎儿水肿、死产、新生儿死亡、新生儿黄疸等；25名孕妇无异常妊娠史，9名孕妇无妊娠史。第一次妊娠有14例孕妇出现抗M抗体相关的高密度脂蛋白血症，其中4例为重度高密度脂蛋白血症并接受治疗，包括IUT(病例19)和换血(病例17、35和56)，均经治疗后存活。Spearman非参数相关分析用于

17、评估影响胎儿贫血严重程度的潜在因素，包括妊娠次数和抗M抗体滴度。结果表明，胎儿最低Hb值与妊娠数无相关性。无论母亲是第一次免疫还是再次免疫，胎儿最低Hb与母亲滴度之间都没有相关性。例如，两个婴儿(病例4和5)由瑞典母亲的两次独立妊娠所生，其抗-M滴度低(1:1)，患有严重贫血。排除3例无母儿血型、母儿血型不合后联合抗-M抗体免疫(6/11；54.55%)，仅进行抗-M抗体免疫(56例中的20例；35.71%)，严重高密度脂蛋白肾病的发生率无显著差异。文献回顾和数据分析，关于临床治疗，一名孕妇仅接受产前血浆置换以降低抗体滴度，其胎儿存活。在诊断为严重贫血的11名胎儿中，10名接受了产前治疗。共有6名胎儿接受了IUT治疗，5名存活并在分娩后接受了输血。在病例21中，中国胎儿的母亲接受了IUT和产前血浆交换，但仍在子宫内死亡。在病例17中，日本胎儿由于腹膜内注射免疫球蛋白而存活。在病例27中，胎儿在妊娠第31周被诊断为严重贫血，没有接受任何产前治疗，并在出生后进行血液交换以存活。此外，两个胎儿患有严重的贫血，他们没有接受产前治疗，没有存