心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略

1、心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗策略，曹建军，东风公司总医院心胸外科，心脏瓣膜置换术后为什么需要抗凝治疗，因为植入的人工瓣膜表面没有被内皮细胞覆盖，容易激活凝血机制而导致血栓形成，影响人工瓣膜的功能，严重时甚至会堵塞人工瓣膜叶，导致瓣膜无法打开，导致心力衰竭或猝死。如果血栓脱落，还会导致血管栓塞(脑栓塞、下肢动脉栓塞等)。)，这对人类非常有害。生物瓣膜置换术患者术后一般只需抗凝3个月，房颤患者需抗凝6个月；那些更换机械瓣膜的人需要终身抗凝。如何选择抗凝剂、香豆素(华法林)、抗血小板药物(双嘧达莫、阿司匹林等)，肝素/低分子量肝素凝血酶抑制剂(west Milla)，华法林作用机制，华法林是一种维生素

2、K拮抗剂，可阻止维生素K参与四种凝血因子转录后分子的修饰，并阻止谷氨酸残基的羧化。使用华法林后，肝脏只能合成四种凝血因子前体蛋白，它们具有凝血因子的抗原性，但没有凝血活性。因此，华法林在体外没有抗凝作用，但仅在体内有效。华法林的抗凝作用只有在体内原有的因子耗尽后才能显现。华法林口服后3648小时生效，而充分发挥抗凝作用需要7296小时。一次给药后抗凝血效果可维持34天。停药后，随着新的活性凝血因子的合成，凝血功能需要多日逐步恢复。药代动力学、胃肠道吸收快，生物利用度高。健康人口服90分钟后血浆浓度达到峰值。外消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，它与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合并储存在肝脏中。

3、华法林几乎完全被肝脏代谢，其代谢产物抗凝作用较弱。主要由肾脏排泄(一小部分进入胆汁)，只有少量以其原始形式从尿液中排出，因此肾功能不全患者无需调整华法林的剂量。选择华法林给药方案，通常在患者手术后第一天或第二天可以进食时开始给药。饱和剂量给药方法：5毫克/天3，测量INR，改变维持剂量给药方法：2.5毫克/天3，测量INR，调整剂量。大学生用法：5毫克、2.5毫克、2.5毫克，选择华法林给药方案。对于术后不能早期进食的患者，在患者能够进食后，口服华法林。对于瓣膜置换术后抗凝后仍有血栓形成和华法林抵抗的患者，或服用大剂量华法林(5mg/d)，但PT/INR仍达不到目标范围的患者，可在华法林抗凝的

4、基础上加用阿司匹林等抗血小板药物。这些患者口服阿司匹林100毫克/天。华法林抗凝监测和标准，PT:凝血酶原时间是抗凝治疗中最常用的监测指标，可反映四种维生素k依赖性凝血因子(，)的降低，但PT试验的准确性会因试剂、方法、技术等因素而受到不同程度的影响。凝血酶原时间比=患者凝血酶原时间值/正常对照凝血酶原时间值，国际标准化比值：国际标准化比值，1982年采用国际标准化比值标准模型。公式为INR=(PTR) ISI=(患者PT值/正常对照组PT值)ISI ISI:国际灵敏度指数：校准凝血酶试剂INR活性可消除试剂活性不稳定性的影响因素，是目前首选的监测指标。在自然免疫反应监测中存在一些问题，自然免

5、疫反应测量的准确性与试剂的国际标准偏差有关。凝血酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。不同的仪器系统对ISI值有影响，应在每个仪器系统中重新测量和校正凝血活酶的ISI(局部ISI)，以进一步减少误差。在华法林治疗的初始阶段，INR系统缺乏可靠性(INR是根据常规抗凝治疗6周后的ISI计算的)。与其他监测方法相比，30-50%的出血和栓塞并发症发生在INR的目标值范围内，从而找到更准确的抗凝监测指标：定量测定血浆凝血酶原浓度和华法林血药浓度，检测血浆蛋白C和S-D二聚体的FDP片段，2006年美国瓣膜置换后的抗凝指南，1)双叶机械瓣和美敦力霍尔阀(斜盘式阀)置换主动脉瓣的患者，如果没有

6、危险因素，应口服华法林使INR达到2如果有房颤、心肌梗死、左心房扩大、心内膜损伤和射血分数降低等危险因素，应口服华法林使INR达到2.53.5。2)动脉瓣膜替换为斯塔尔-埃德瓦尔瓣膜或其他机械瓣膜(美敦力霍尔瓣膜除外)的患者，如果没有危险因素，应口服华法林，使INR达到2.53.5。3)二尖瓣替换为机械瓣后，应口服华法林，使INR达到2.53.5。4)如果主动脉瓣和二尖瓣替换为生物瓣后无危险因素，则每天口服阿司匹林7510毫克。2006美国瓣膜置换术后抗凝治疗指南，5)有危险因素的主动脉瓣生物瓣膜置换术患者应口服华法林，使INR达到2.03.0。6)有危险因素的二尖瓣置换术患者应口服华法林，使

7、INR达到2.53.5。7)二尖瓣或主动脉瓣置换术后不能耐受华法林的患者应服用阿司匹林75325毫克/天。8)此外，所有有房颤、心肌梗死、左心房扩大、心内膜损伤、高凝状态和主动脉瓣和二尖瓣置换术后射血分数降低等危险因素的患者(无论是机械瓣还是生物瓣)，建议在服用华法林的同时，服用阿司匹林7510毫克/天。如果阿司匹林不能口服，应口服氯吡格雷75毫克/天。9)低分子量肝素推荐给已更换瓣膜且必须停止使用华法林的患者。中国瓣膜置换术后抗凝强度，国内抗凝强度目标值：INR 1.8-2.5生物瓣膜抗凝强度目标值： INR1.5-2.0主动脉瓣置换术目标值： INR1.8-2.0二尖瓣置换术目标值： IN

8、R2.0-2.5三尖瓣置换术目标值： INR2.5-3.0双叶瓣单瓣，中国瓣膜置换术后抗凝强度应保持在较高值如有必要，可加入阿司匹林100毫克/天。具有高脑梗死风险的患者，如风湿性心脏瓣膜病或人工瓣膜，可能需要更高的抗凝强度(INR为2.53.5)。INR检查频率：一般来说，INR或PTR应在口服华法林后23天检查，并应每23天监测一次，剂量调整期约为2周。抗凝强度控制在上述标准内并稳定后，可改为每周监测一次。一月之后每月一次。如果连续23次监测稳定，可改为每3个月一次。如果1年后无异常，可延长至每6个月一次。华法林剂量调整，对于监测中的异常结果，应立即复查，以消除检查误差。复查后如有异常，应

9、在医生指导下调整剂量。要调整华法林的剂量，应参照每周剂量，每次增加或减少0.6250.125毫克，并再次开始监测抗凝强度，直至其再次稳定。调整剂量时需要重新监测。由于饮食、药物、酒精和依从性差的影响，华法林的剂量反应有时波动很大。影响抗凝效果的因素和治疗策略，药物的作用抗凝效果增强。因为华法林具有较高的血浆蛋白结合率，如果将其与其他具有较高血浆蛋白结合率的药物(如水合氯醛和尿酸等)联合使用。)，血浆中结合的华法林将从结合位点推出，未结合的华法林的血浆浓度将增加，其抗凝效果将增强。因为华法林是通过肝脏药物酶代谢而失活的，如果它与肝脏药物酶抑制剂(如胺碘酮、氯霉素、别嘌醇、保泰松、磺胺甲恶唑、甲硝

10、唑、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、西咪替丁和奥美拉唑等)联合使用。)，其抗凝血作用增强。如果华法林与抑制凝血因子合成的药物(如对乙酰氨基酚、肝素、胰高血糖素、奎尼丁等)联合使用。)或促进凝血因子代谢的药物(如甲状腺素等。)，其抗凝血作用将会增强；阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素和阿托品能抑制血小板聚集，并与华法林有协同作用，导致抗凝作用增强，抗凝作用减弱。因为华法林是由肝脏药物酶代谢而失活的，如果它与肝脏药物酶诱导剂(如巴比妥类、利福平和格列吡嗪等)联合使用。)，其抗凝作用会减弱；如果与增强抗凝血因子合成的药物(如维生素K、雌激素、口服避孕药等)联合使用。)或影响维生素K吸收的药物(如烯胺等)。)

11、，其抗凝血作用会减弱。影响华法林抗凝效果、增强效果的常见药物：保泰松醇水合氯醛尿酸别嘌呤醇西咪替丁类固醇(类固醇)吲哚美辛水杨酸甲状腺素氯霉素磺胺甲恶唑尿酸胺碘酮奥美拉唑降低对乙酰氨基酚、肝素和高血糖症：维生素K安眠药雌激素口服避孕药利福平灰黄色干扰药物具有不确定性：维生素C、苯妥英钠、胆甾胺、合成代谢类固醇如诺龙苯丙酸酯、脱氢甲基睾丸酮等影响华法林治疗策略的药物，以及那些具有显著干扰效果的应避免，如维生素K；有些人可以使用替代药物，如地西泮代替安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇；对于长期使用，如女性避孕药，凝血酶原时间可以在添加开始时测试几次以决定是否增加香豆素的量，然后在停药后测试几次以决定是否减

12、少香豆素的量，这通常并不复杂；短期增加某些药物，如感冒药，暂时注射广谱抗生素或氯霉素几天，没有必要调整香豆素的量，这一般不会产生很大的干扰；由于中药成分复杂，很难确定其影响。因此，如果没有特殊情况，建议少用复方中药。如果用户真的需要，他们应该增加PT/INR监测的次数，并及时调整华法林药物治疗。华法林是立体异构体的外消旋混合物，华法林在血浆中以右旋和右旋两种形式存在。重组蛋白和重组蛋白与血浆中的白蛋白高度结合(结合率分别为97%和99%)。两者最初在肝脏代谢，代谢途径不同。它们的游离抗凝作用不同，S-W的抗凝作用是R-W的45倍，原因是细胞色素P450(CYP)2C9基因型患者的S-W代谢弱于

13、R-W.这部分解释了使用相同华法林治疗剂量的不同患者之间抗凝治疗差异巨大的原因。红钨和硫钨的半衰期分别为45小时(2072小时)和33小时(1834小时)。华法林两种立体异构体的不同代谢模式以及药物对它们的不同作用也是华法林个体疗效差异的原因之一。性别、体重和年龄。研究表明，在治疗范围内，性别和华法林剂量与铂/铟比值之间没有明显的相关性。药物流行病学研究也证实，影响华法林剂量的因素是患者的年龄，而不是体重，并指出体重是华法林维持剂量的一个非常弱的决定因素。在治疗范围内，华法林的剂量、体重和PT/INR之间没有显著相关性。根据年龄组(每10年)，30岁以下组与其他年龄组之间华法林剂量有显著差异(

14、P0.05)，但其他年龄组之间无显著差异。35岁以下患者所需剂量约为75岁以上患者的1倍。老年人比年轻人更少需要华法林。其原因可能与肝脏代谢和合成功能随年龄增长而下降有关，不能排除酶或凝血因子活性的影响。实验室影响和检验因素直接影响其效果的直观性和正确性。因此，应该注意的是，应该正确采集血液样本，并且采集的血液量应该准确。一般情况下，应抽取1.8毫升血液，并向试管中加入0.2毫升3.8%的柠檬酸钠，应彻底摇动试管以避免血液凝固。应在30分钟内送去检查，以确保测试结果的准确性。饮食的影响，病人术后的饮食可以干扰华法林的抗凝效果，但它不是直接的，一般干扰很小。在术后早期，在全身情况好转和肝功能恢复

15、正常后，应在食欲增加一段时间后增加剂量，特别是当吃菠菜、青菜、西红柿、花椰菜、新鲜豌豆等蔬菜，或多吃猪肉、肝脏或水果等肉类时，因为这些副食品含有较多的维生素K，凝血酶原时间可以缩短。然而，在抗凝剂量调整阶段后，饮食对抗凝的影响在正常饮食和生活习惯中并不重要。策略：出院后你不必改变饮食习惯。一般来说，你不会限制你的饮食，但你应该避免在某个阶段饮酒或过量饮酒，或者长时间单调地吃富含维生素K的蔬菜，这种情况会持续几天或几周。如果能避免明显的影响，我们就不需要因为饮食而测试凝血酶原时间或调整香豆素的剂量。疾病的影响，如脂肪性痢疾、胆道梗阻、饥饿、急性病毒性肝炎、甲状腺功能亢进、术后感染、高烧等。可以减

16、少维生素K的吸收，从而增强华法林的抗凝作用。腹泻和呕吐会影响药物吸收，削弱华法林的抗凝效果。在充血性心力衰竭中，肝脏赖以产生维生素K的凝血因子功能受损，对口服抗凝剂的敏感性也提高了。剂量应该减少，抗凝治疗应该经常推迟。服药前应检测凝血酶原时间。这种情况可发生在术后早期，尤其是三尖瓣疾病或相对功能不全、外周充血、肝肿大、肝功能不良或术前有腹水的患者。心肌梗死和肺栓塞患者对口服抗凝剂耐受性低，凝血酶原时间可迅速延长。由于地区和种族的影响，华法林的每日维持剂量在不同地区和种族的患者中有很大差异。中国大陆的日维持剂量为(2.50.6)毫克，与香港(2.03.0)和伊朗(3.81.0)相似，但显著低于南

17、非(4.06.0)和北美(平均8.78毫克)。造成这种差异的原因尚不清楚，这可能与不同地区和不同种族患者的饮食结构和代谢功能不同有关。出血是抗凝治疗的常见并发症，其治疗策略与以下因素有关：(1)抗凝强度：抗凝强度高是术后出血的重要原因。(2)患者自身因素：有消化道出血、出血性疾病、肝肾功能不全、高血压等血管疾病病史者易出血。70岁老人的出血率明显较高，而青少年的出血率较低。(3)抗凝治疗持续时间：术后抗凝时间越长，出血风险越小。(4)联合用药：主要指干扰凝血机制、抑制血小板功能、损害肝功能的各种药物。(5)种族：非白种人的出血风险明显高于白种人。出血和栓塞的发生率之间没有负相关。抗凝治疗的常见并发症和治疗策略-出血、一般出血：皮下出血、肉眼血尿、月经过多、鼻出血、结膜下出血抗凝治疗的常见并发症和治疗策略-出血，策略：(1)减少或停止华法林；(2)口服维生素K3；(3)肌肉注射或静脉注射维生素K1；(4)使用新鲜的冻干血浆或凝血酶原复合物。抗凝出血的常见并发症及治疗策略：(1)轻度出血，如皮肤瘀斑、牙齿和足跟出血