晚期食管鳞癌怎么治疗.ppt

1、特瑞普利单抗注射液联合紫杉醇+顺铂对比安慰剂联合紫杉醇+顺铂治疗食管鳞癌晚期一线有效性和安全性的随机、开放、多中心III期,食管鳞癌治疗领域和培训方案,食管鳞癌治疗领域培训 -食管鳞癌概述 -食管鳞癌诊断、分期 -食管鳞癌治疗 研究方案培训 -研究总体设计 -入排标准 -研究用药方案,培训内容,食管鳞癌概述,食管癌在中国的发病率居第三位，死亡率居第四位。全球一半食管癌都在中国，中国是食道癌发生率和死亡率最高的国家。鳞状细胞癌约占所有食管癌病例的90%，且大多发生于食管中段。相当大一部分的早期ESCC患者在切除手术后，疾病会复发或转移。 目绝大多数食管癌表现为一下两个亚型:食管鳞状细胞癌（ESC

2、C）和食管腺癌（EAC）。 食管鳞状细胞癌（ESCC）是由鳞状细胞不典型增生发展而来。 食管腺癌（EAC）是由正常食管鳞状上皮经Barrett食管（BE）或不完整肠上皮化生演变而来。,-,食管鳞癌的诊断、分期,对于食管癌的诊断，柔性内窥镜活检是主要方法。 食管鳞癌的分期根据肿瘤大小、侵犯范围、有无转移等分为期、期、期、期，期为食管鳞癌早期，期为食管鳞癌中期，期为食管鳞癌局部晚期，期为食管鳞癌晚期；不同时期的食管鳞癌其治疗方法有所不同，建议患者积极治疗，手术切除为主，早期根治性切除就可，中晚期以手术、放疗和化疗综合治疗为好，以免耽误病情；显微镜下可见增生的上皮突破基膜向深层浸润形成不规则条索形癌

3、巢；根据癌细胞的分化程度分为高、中、低分化。高分化的鳞状细胞癌恶性程度低，而低分化的鳞状细胞癌恶性程度高。,绝大多数的食道癌是食管鳞癌，遗传因素和饮食习惯是食道癌的发病主要原因，不同时期的食管鳞癌治疗方法也是不一样的。早期的食管鳞癌主要的治疗方法是根治性手术治疗，手术以后还需要预防性化疗和放疗，防治肿瘤的复发。中晚期的食管鳞癌，主要的治疗方法是化疗、放疗、免疫治疗、靶向药物治疗、生物治疗、PD-1治疗等等。对于食道梗阻的病人，可以放置食管支架治疗。,食管鳞癌的治疗,特瑞普利单抗注射液联合紫杉醇+顺铂对比安慰剂联合紫杉醇+顺铂治疗食管鳞癌晚期一线有效性和安全性的随机、开放、多中心III期 未接受

4、过系统化疗，或辅助化疗结束6个月后进展 具有1个可测量病灶 无法根治性治疗的局部性晚期/复发或转移性ESCC ECOG 01分,研究总体设计,关键标准,1.不可切除的局部晚期或远处转移食管鳞癌 2.未接受过系统化疗，或者辅助化疗结束6个月后进展 3.至少有一个可测量病灶,入选标准,患者必须满足下列所有标准方符合入选研究要求： 1 食管癌的入选标准： a) 经组织学或细胞学确诊的无法根治性治疗的局部性晚期/复发或转移性 ESCC； b) 既往未接受过对复发或转移肿瘤的系统性抗肿瘤治疗； c) 既往接受过针对非转移性疾病的辅助、新辅助化疗/放疗/放化疗，以及根治性治疗的患者，自末次治疗结束后至少间

5、隔 6 个月无疾病复发（若既往辅助化疗/放化疗使用 TP 方案，则末次治疗后至少间隔 12 个月无疾病复发）； d) 无大出血或者食管瘘的风险，比如病灶有较大的溃疡，认为是有大出血和食管瘘的风险，则不适合入组。直接侵犯相邻器官如主动脉或气管（T4b疾病）的受试者应当在入组前密切评估出血风险，并需要在入组前咨询申办方。,入选标准,2 一般入选要求： a) 签署知情同意书； b) 年龄18 岁且75 岁的男性或女性； c) ECOG 评分为 0 或 1； d) 预期生存大于 3 个月； e) 同意提供既往储存的肿瘤组织标本或者进行活检以采集肿瘤病灶组织进行生物标志物分析。 f) 按 RECIST

6、1.1 标准判断，至少有一个可测量病灶（只有在既往照射病灶在放疗后出现明确疾病进展，该病灶可作为可测量病灶）。 g) 良好的器官功能： 血液学：白细胞4109/L、中性粒细胞2109/L、血红蛋白9 g/dL、血小板100109/L。,入选标准,肝功能：胆红素1.5 倍正常上限（ULN）（已知患 Gilbert 病且血清胆红素水平3 倍 ULN 的患者可入组），AST 和 ALT2.5 倍 ULN（如果发生肝转移，则 AST /ALT5 倍 ULN），且碱性磷酸酶3 倍 ULN（如果发生肝或骨转移，ALP5 倍 ULN）；白蛋白3g / dL； 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）或

7、活化部分凝血活酶时间（aPTT）1.5 倍 ULN。 肾功能：血清肌酐1.5 倍 ULN 且根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率预估值：肌酐清除率60 mL/min,入选标准,符合以下各项的女性患者有资格入选并参与研究： 无生育能力（如生理上不能妊娠），符合如下任一条件的女性： 已行子宫切除术， 已行双侧卵巢切除术（卵巢切除术）， 已行双侧输卵管结扎，或者绝经后（停经总时间1 年）。 具有生育能力，在筛选时（研究药品首次给药前 7 天内）血清妊娠试验阴性，并且从进入研究前和整个研究期间，直至研究药品末次用药后 60 天，采取充分的避孕措施。根据避孕产品的说明和医生的指示持续采取的

8、充分避孕措施定义如下： 证实避孕失败率低于每年 1%的宫内节育器。 双重屏障避孕是指带有杀精胶冻、泡沫、栓剂或薄膜的避孕套；或带有杀精剂的避孕膜；或男性用避孕套和避孕膜。,符合下列任何一条标准的患者将不得进入本项研究： 1 癌症特异性排除标准： a) 筛选期间的 CT 或磁共振（MRI）评估和既往影像学评估确定的活动性或未治疗的 CNS 转移（例如，脑或软脑膜转移）。既往接受过脑或软脑膜转移治疗，且已稳定2 个月，随机化前已停止全身性激素治疗（ 10mg /d 泼尼松或等效药物）4 周的患者可以参加研究。 b) 未控制的肿瘤相关疼痛； c) 未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一

9、月一次或更频繁）；允许患者留置导管（如 PleurX）； d) 无法控制的或症状性高钙血症（ 1.5 mmol/L 离子钙或钙 12 mg/dL 或校正后血清钙 ULN）；,e) 随机分配前 5 年内患有除食管癌外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计例如预期 5 年总生存率 90%，且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外，如已适当治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，以及根治性手术治疗的导管原位癌； f) 入组前 4 周内接受过姑息性放疗，或 8 周内接受过放射性药物治疗，但针对骨转移病灶的局部姑息性放疗除外；若有适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转

10、移侵犯神经），应在入组前进行治疗。患者之前的放疗影响已恢复，未要求最短恢复期。 g) 多节段椎体,髂骨等骨转移,容易引起骨折、有截瘫风险的骨转移患者，影响后续随访。 h) 单个肝转移病灶5cm 或肝脏转移灶负荷约占整个肝脏体积的 50%以上。 i) 已知内镜下趋于完全梗阻需要介入治疗或手术治疗解除梗阻的患者。 j) BMI 小于 17.5，或研究治疗首次给药前约 2 个月内，体重减少10%。,排除标准,2 一般医学排除标准： a) 处于妊娠、哺乳期或计划在研究期间怀孕的妇女； b) 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重变应性、过敏反应或其他超敏反应病史； c) 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物

11、药品或 JS001 制剂任何成分过敏或有超敏反应； d) 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegeners 肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等； 甲状腺机能减退但接受稳定剂量的甲状腺激素替代疗法的患者可入选本研究（甲状腺功能减退的替代治疗见附录 6）； 通过稳定剂量的胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的 1 型糖尿病患者，可入选本研究；,排除标准, 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅有白癜风皮肤病表现的患者（如，患有银屑病性关节炎的患者从研究中排除）

12、如果符合以下条件，则允许入选本研究： o 皮疹覆盖面积必须小于体表面积（BSA）的 10%； o 基线时疾病已充分控制且仅需低效价的局部类固醇治疗； o 过去 12 个月内基础疾病未出现急性加重不需要 PUVA（补骨脂素加紫外线 A 辐射）、甲氨喋呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效价或口服类固醇治疗。 e) 患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性 肺炎、特发性肺炎、间质性肺炎或胸部 CT 扫描筛选时发现活动性肺炎证据； f) 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测结果呈阳性的患者； g) 乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 HBsAg 阳性且各研究中心检测的 H

13、BV DNA 1000cps/ml 或 200IU/ml 或其正常值上限）或丙肝患者：,排除标准, 既往乙肝病毒（HBV）感染或 HBV 感染已治愈的患者定义为乙肝核 心抗体（HBcAb）阳性且 HBsAg 阴性，必须对该类患者实施 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）检测,只有在 HBV DNA 阴性(HBV DNA 1000cps/ml 或 200IU/ml 或低于其正常值上限)时有资格参加本研究。； 丙肝病毒（HCV）抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应（PCR）HCV 核糖核酸（RNA）呈阴性的患者可参与本项研究。 h) 患有活动性肺结核的患者（临床诊断包括临床病史、体格检查和影像学发 现，以

14、及根据当地医疗常规进行的 TB 检查）； i) 随机分配前 4 周内发生严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等； j) 随机分配前 2 周内接受过口服或静脉注射抗生素治疗；接受预防性抗生素治疗（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者可入组。,排除标准,k) 重要的心血管疾病，如纽约心脏病学会定义的心脏疾病（II 级或更高）、 随机分配前 3 月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛、 脑血管意外或一过性脑缺血发作；已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标 准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数 50%的患者，必须接受主治医生 认为最佳的稳定治疗方案治疗

15、，必要时可咨询心脏病专家； l) 随机分配前 28 天内接受过大型手术（诊断性手术除外），或预期将在研究期间接受大型手术； m) 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植； n) 随机分配前 4 周内使用过减毒活疫苗，或预计研究期间需要使用此种减毒活疫苗 o) 任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀 疑可能导致禁忌使用试验药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高 风险的治疗并发症的疾病或病症；,排除标准,3 与用药相关的排除标准： a) 在研究药物首次给药前 2 周内曾接受批准抗肿瘤适应症的批准的中成药。； b) 在随机分配前 28 天内，接受了其他试验药物治疗或参

16、与其他治疗目的的临床研究；包括签署了其他试验 ICF，筛选失败也不可以入组。 c) 既往接受过免疫检查点阻断疗法，如抗-程序性死亡受体-1（抗-PD-1）和抗PD-L1 治疗性抗体治疗； d) 在随机分配前 4 周内或 5 个药物半衰期（t1/2）内（以长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗包括但不限于干扰素（IFN）或白介素-2；既往治疗中允许接种癌症疫苗； e) 随机分配前 2 周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（10 mg/d 泼尼松等效药物），包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子（TNF）药物；,排除标准, 对于接受过短期、小剂量、全身性免疫抑制剂治疗的

17、患者（例如因恶心给予一次剂量的地塞米松），经研究者与医学监查员协商，并经医学监查员批准后，可参与本项研究； 使用吸入式皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病的患者、盐皮质激素类（如氟氢可的松）治疗直立性低血压的患者，和使用低剂量糖皮质激素（10mg /d 泼尼松或等效药物）补充剂治疗肾上腺皮质功能减退的患者可以入组。 f) 在随机分配前 2 周内曾接受粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等造血生长因子或输血等治疗的患者； 4 与化疗相关的排除标准： a) 存在顺铂、卡铂或其它含铂化合物过敏反应史； b) 辅助化疗/放化疗使用过紫杉醇联合顺铂方案（2 周期），或顺铂累积暴露剂量300mg/m2，新辅助放疗

18、使用 TP 方案增敏患者除外； c) 按常见不良反应事件评价标准（CTCAE）v5.0 分类为 2 级及以上的周围神经病变。,研究用药方案,研究药物给药方法 本研究的研究药物包括 JS001 和安慰剂。研究期间患者将随机接受 JS001 或安慰剂，240 mg/次，每 3 周一次，每个周期的第 1 天给药。 患者将在受监测的环境下接受 240 mg 特瑞普利单抗注射液(JS001)/安慰剂静脉输注给药，每 3 周给药一次，该环境下配备有专门人员和充足的设备/药物，可随时管理患者可能发生的严重反应。240 mg 的特瑞普利单抗注射液(JS001)/安慰剂在 100 mL0.9% 氯化钠溶液输注袋中经静脉输注（IV）给药 60 分钟以上，随后是 60 分钟的观察期（仅最初 2 个周期需要）。若最初 2 个周期未发生具临床意义的注射相关不良反应，允许后续以 30(10)