药物制剂稳定性

1、第十二章药物制剂的稳定性，第一节为第二节药物稳定性的化学动力学基础第三章制剂中药物的化学分解途径第四节影响药物制剂分解的因素及稳定作用方法第五章固体药物制剂的稳定性特征及分解动力学第六节药物稳定性试验方法第七节概述药物研发过程中的药物系统稳定性研究，第一节药物制剂的稳定性为化学稳定性、物理稳定性化学稳定性是指药物的含量(或效价)、色调会因药物发生水解作用、氧化等化学分解反应而发生变化。 在物理稳定性方面，制剂的物理性能主要发生变化，如悬浮剂中的药物粒子的凝聚、结晶生长、乳剂的分层、破裂、胶体制剂老化、片剂溶解度、溶出速度的变化等。 生物科学稳定性是指药物制剂被微生物污染，产品变质、腐败。 一、

2、药物制剂稳定性的意义、药物分解变质、药效降低、产生毒性副反应、引起经济损失，药物制剂稳定性研究对保证产品品质和安全具有重要作用。 新药申请必须报告有关稳定性的资料。 合理进行剂型修订，提高制剂质量，保证药品的疗效和安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。 二、药物制剂稳定性研究任务、药物制剂稳定性研究任务是：探讨影响药物制剂稳定性的因素和提高制剂稳定作用的措施，为云同步研究药物制剂稳定性试验方法，制定药物制品有效期，保证药物产品品质，为全新产品提供稳定性依据。 具体考察环境要素(如大气湿度、温度、光线、包装材料等)和处方要素(如辅料、pH值、离子力等)对药物稳定性的影响，筛选最佳处方

3、，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 第二节药物稳定性的化学动力学基础、一、反应级数研究了药物分解的速度，首先面临的问题是浓度对反应速度的影响。 反应段数用于弄清反应物浓度和反应速度的关系。 反应级数有0级、1级、伪1级和2级反应，还有分数级反应。 在药物制剂的各种裂解反应中，有些药物的裂解反应反应历程非常复杂，但很多药物及其制剂可以用0级、1级、伪1级反应处理。 分解速度与浓度的关系：dC/dt是分解速度k反应速率常数c反应物的浓度n反应级数n=0的零级反应； n=1是一级反应，n=2是二级反应，以下相同。- dC/dt=kCn、(1)0次反应、0次反应速度与反应物浓度无关，受到反应物的

4、溶解度、或者一部分光化反应中的光的照度等其他因素的影响。 0次反应的微分速度方程式是- dC/dt=k0积分风扇： C=C0-k0t，式中，Cot=0时的反应物浓度。 Ct时反应物浓度； ko0级速率常数，单位为mol.L-1s。 c和t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。 复方磺胺钾元素溶液剂的消色符合0级反应动力学。 (二)一级反应、一级反应速度与反应物浓度的一次侧成比例。 其速度方程式在- dC/dt=kC积分式为： lgC=kt/2.303 lgCo式中为k一次速率常数，其维度为时间-1，单位为S-1 (或者作为min-1，h-的lgC和t绘图时为直线，直线的斜率为- k/2

5、. 通常，将反应物消耗一半所需的时间作为半寿期(half life )，记为t1/2，恒温时t1/2与反应物浓度无关。 t1/2=0.693/k对药物分解，常用10%分解所需时间，称为十分之一衰减期，记为t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 如果是t0.9=0.1054/k、反应速度与2种反应物浓度的积成比例的反应，则称为二级反应。当一个反应物的浓度大大高于另一个反应物的浓度时，或者当一个反应物的浓度保持恒定时，该反应表现出一级反应的特征，因此被称为伪一级反应。 例如，酯类化合物的水解作用可以在酸和碱的催化下用伪一级反应进行处理。 1 .阿列尼乌斯方程的许多反应温度对反应速度的影响比

6、浓度更为显着，随着温度上升，大部分的化学反应速率都增大。 在Arrhenius经验方程： k=Ae-E/RT式中，a频率是因子。 e是激活能； r是瓦斯气体常数。 二、温度对反应速度的影响和药物稳定性的预测，k为速率常数，上式采用lgk=- E/2.303RT lgA或lgk2/k1=-e/2.303r(1/t1-2.303r )的对数形式，2 .药物稳定性预测、药物稳定性预测有几种方法基本的方法仍然是古典恒温法，根据Arrhenius方程式以lgk对1/T绘制直线，该图称为Arrhenius图，将称为直线斜率=-E/(2.303R )的直线外推法到室温，即可求出室温时的速率常数(k25 )

7、从k25可以求出10%分解所需时间(即t0.9)或在室温下贮藏数小时后残留的药物浓度。 具体实验：首先修订实验温度和取样时间。 然后将样品放入各种温度的恒温水浴中，对其浓度(或含量)进行定时采样测定，求出各温度下不同时间的药物浓度变化。 用药物浓度和浓度的其他函数标绘时间，判断反应级数。 在lgC对t中绘制成一条直线时，成为一级反应。 进而根据直线的斜率求出各温度的速率常数，通过上述的方法求出激活能和t0.9。获得预期结果的方法：仔细的设定校正实验对实验数据进行正确的处理，化学动力学残奥仪表(如反应级数、k、e、t1/2 )的校正计算有图解法和综合校正方法，后者的方法比较正确合理。 第三节制剂

8、中药物的化学分解途径，裂解反应、水解作用、氧化等，其他异构化、聚合、去羧基、一、水解作用、水解作用是药物分解的主要途径，属于这种分解的药物主要有酯类化合物类(包括内酯)、酰胺类(包括1 .酯类化合物类药物的含有水解作用酯键药物的水溶液，h 特别是在碱性溶液中，由于酯类化合物分子中的氧的负比碳大，因此酰基化学基极化，亲核性试剂OH-容易攻击酰基化学基上的碳原子，酰基-氧键被切断，醇与酸生成，酸与OH-反应，反应完全进行。 盐酸普鲁卡因的水解作用可以作为这种药物的代表，通过对氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇的水解作用生成。 盐酸可卡因、普鲁本、硫酸阿托品、氢溴酸巴克马托等。 羟苯基甲基类也有可能被水解作

9、用。 酯类化合物类水解作用使溶液的pH降低的情况较多，暗示了一部分酯类化合物类药物灭菌后pH降低，即水解作用的可能性。 内酯和酯类化合物一样，在碱性条件下可以很容易用水解开环。 硝酸卡尼汀、华法令钠纳米金属钍都具有内酯结构，可引起水解作用。 酰胺类药物水解作用后会生成酸和胺。 此类药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 另外，利多卡因、对乙酰氨基酚(扑动痛)等也是这样的药物。 2、酰胺类药物的水解作用；(1)氯霉素、氯霉素水溶液ph在7以下，主要由酰胺水解作用生成氨基化合物和二氯乙酸。 pH的影响： pH27、pH对水解速率影响不大的pH 6、最稳定的pH8、水解作用加速。脱氯元

10、素的水解作用作用、温度的影响氯霉素水溶液120C加热、氨基物一头地分解，有生成对硝基苯甲醇的可能性。 光的影响水溶液对光敏感，以pH 5.4曝露于阳光下，形成黄色沉淀。 (1)氯霉素、氯霉素的一部分分解生成物有可能发生氧化、还原、缩合反应。青霉素类药物的分子中存在不稳定的内酰胺环，受h和oh的影响，裂环容易失效。 例如，氨苄青霉素在酸、碱溶液中，水解作用生成物为氨苄青霉素。 头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，容易水解作用。 例如，头孢唑啉是酸和碱两者都容易造成水解作用不良。 (2)青霉素和头孢菌素类也属于酰胺类药物，易于在碱性溶液中水解作用。 利多卡因等酰胺类药剂中，有接近酰胺化学基

11、的大化学基，也有因空间效应而难以水解作用的。 (3)巴注音字工具类、糖苷在酸性溶液中脱阿摩尼亚水解作用成为糖苷。 碱性溶液中嘧啶环破裂，水解速率加快。 另外，维生素b、为你安、碘氰苷类等药物的分解也主要是水解作用作用。 3 .其他药物的水解作用、氧化也是药物变质最常见的反应。 失去的电子称为氧化，有机化学中脱氢多称为氧化。 药物的氧化分解总是自动氧化。 也就是说，在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的酸化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、咪唑酮类、噻嗪类药物容易氧化。 药物氧化的话，不仅失去效价，还有可能产生颜色和沉淀。 有些药物被氧化，即使极少量，颜色也会变浓，产生恶臭，

12、严重影响药品的质量，甚至变成废品。 氧化过程一般很复杂，有时云同步存在一个药物、氧化、光化分解、水解作用等过程。 二、氧化，在此类药物分子中具有酚羟基化学基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、脱水吗啡、水杨酸钠等。 1 .酚类药物2 .酚类、维生素c是这类药物的代表，分子中含有烯醇化学基，易氧化，氧化过程复杂。 在氧条件下，氧化为脱氢抗坏血酸，然后水解作用转化为2，3 -二酮葡萄糖酸，该化合物进一步氧化为草酸和L-丁基糖酸。 在无氧条件下发生脱水作用和水解作用作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，在h的催化作用下，酸性媒体的脱水作用比碱性媒体的脱水作用快，实验中确认了二氧化碳瓦斯气体的产生。 芳胺类，如磺胺嘧

13、啶、娜娜、金属钍等。 咪唑酮类，如氨基比林，乃近。 盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等噻嗪类。 这些个的药物容易氧化，其中氧化过程极其复杂，有时会生成有色物质。 含有碳碳双键的药物如维生素a和d的氧化是典型的自由基链锁反应。 易氧化的药物必须特别注意光、氧、金属对他们的影响，保证产品品质。 3 .其他类型的药物，1 .异构化一般可分为光学异构化和几何异构化两种。 通常，药物一旦异构化，大姨妈活性降低，进而失去活性。 三、其他反应、光学异构化可以分为外消旋化作用和差异化。 左旋肾上腺激素有大姨妈活性，本品水溶液在pH 4左右具有外消旋化作用，外消旋后仅有50%的活性。 因此，请选择适当的pH值。 左旋东莨

14、菪碱也有外消旋化的可能性。 外消旋化反应经过动力学研究为一级反应。 (1)光学异构化、显示异构化是指具有多个手性碳原子的化学基发生异构化的现象。 抗四环素在酸性条件下，第4位碳原子出现差异性，形成4差异抗四环素，治疗活性低于抗四环素。 卡尼汀盐化学基即使在盐化学基性pH下，a碳原子也有差异性的作用，生成异卡尼汀盐化学基，为拟一级反应。 麦角新碱也发生异构化，生成活性低的麦角袴春宁。 (1)光学异构化、部分有机药物、反同分异构体和顺几何同分异构体的大姨妈活性存在差异。 维生素a的活性形态为全反式(all-trans )。 在多种维生素制剂中，维生素a除氧化外还可以异构化，在2、6位形成顺式异构化

15、，该同分异构体的活性低于全反式。 (2)几何异构化、聚合是两个以上分子结合形成的复杂分子。已证明氨苄青霉素浓水溶液在贮藏中发生聚合反应，一个分子的内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚体。 这个过程可以继续形成高分子化合物。 据报道，这样的聚合物会诱发氨西林的抗变态反应。 噻嗪系在水溶液中容易变得聚合不良，通过将多晶乙醇400作为溶剂作为注射液，可以避免聚合，使本品稳定一定时间。 2、聚合、对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下容易脱碳酸，生成间氨基酚，后者还可以氧化变色。 作为普鲁卡因水解作用物的对氨基苯甲酸，也可以逐渐脱碳酸生成苯胺，苯胺在光的影响下氧化生成有色物质是盐酸普鲁卡因注射液黄变

16、的原因。 碳酸水素钠金属钍注射液在热压灭菌时产生二氧化碳，溶液及安藤空间应让二氧化碳通过。 3 .制备脱碳酸、第四节影响药物制剂分解的因素及稳定作用制方法，由于处方组成对制剂的稳定性有很大影响，首先进行处方设定修正。 pH、广义酸碱催化剂、溶剂、离子力、界面激活剂、一些辅助材料等因素影响易水解作用药物的稳定性。 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响和解决方法，许多酯类化合物类、酰胺类药物经常受到h或OH-催化水解作用，该催化作用又称专属酸碱催化剂(specific acid-base catalysis )或特殊酸碱催化剂，是这种药物的水解速率kH、kOH-H和OH-络离子的催化速率常数。 pH

17、低时，主要是酸催化剂，上式为lgk=lgkH pH，(1)pH的影响，pH低时：主要是酸催化剂，lgk=lgkH pH为lgk，将pH标绘成一条直线，pH高时： Kw为水的离子积Kw=H OH-，lgk=LG KOH 这样，能够从上述动力学方程式得到反应速率常数与pH的关系的模式，将这样的模式称为pH-速度图。 与pH-速度曲线的最低点相对应的横坐标以最稳定的pH表示为pHm。 pH速度图、lgk、pH速度图有各种各样的形状，一种是v型图、药物水解作用、典型的v型图不太常见。 硫酸阿托品、青霉素g在一定pH范围内的pH值图与v型类似。 一些药物的pH值图呈s型，如乙酰水杨酸类水解作用pH值图、盐酸普鲁卡因pH值图的一部分呈s型。 这是因为，根据pH的不同，普鲁卡因以不同的形式(即质子型和游离盐化学基型)存在。 37C普鲁卡因ph值图、pHm值是溶液型制剂处方设定修订中首先要解决的问题。 修正公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH实验测定方法：方中其他成分保持原样，制备一系列不同pH值的溶液，在较高温度下(恒温，如60 )进行加速实验。 求出各种pH溶液的速率常数(k )，用lgk标绘pH值，可以求出最稳定的pH值。 在高定温下得到的pHm可以适用于室温而不产生大的误差。 pHm的确定：