药理学李庆平1总论药效.ppt

1、Pharmacology Q P LI,药理学,pharmacology,南京医科大学药理学系 李庆平 先知楼1201、1210室 TEL: 86862883 E-mai: ,PHARMACOLOGY Q P LI,你用过药吗？ 你用错过药吗？ 你注意过与用药有关的新闻事件吗？,PHARMACOLOGY Q P LI,什么是药理学？ 药理学研究什么？ 药理学研究和学习的意义是什么？ 怎样学好药理学？,Pharmacology Q P LI,药 物 drug, medicine,能影响机体生理功能及病理状态并用于治疗、诊断和预防疾病的化学物质 药物的来源 药物与毒物的关系,基础学科 临床学科医学

2、 药学,Pharmacology Q P LI,药理学,药理学是研究药物 与机体相互作用及 作用规律的科学,PHARMACOLOGY Q P LI,为什么要学习药理学？,阐明药物的生物效应与作用机制，为合理用药提供依据 为开发新药及老药新用提供线索 以药物作为分子探针，研究生命过程的基本规律,Pharmacology Q P LI,研究内容,药效学 药物 机体 药动学,药效学 pharmacodynamics 药动学 pharmacokinetics 影响药效学与药动学的因素,PHARMACOLOGY Q P LI,研究阶段与方法,基础药理学 一般药理学 整体动物 离体器官、组织、细胞、分子

3、实验治疗学 药物的治疗作用与毒副作用 原发性疾病模型 病理模型制备 临床药理学,PHARMACOLOGY Q P LI,研究手段,实验性科学 整体与离体器官功能检测法 生物检定法 形态学方法 电生理方法 行为方法 生化方法 分子生物学方法,PHARMACOLOGY Q P LI,发展简史,经验药理学 实验药理学 近现代药理学 （数千年） （18世纪） （19世纪起）,天然药物 活性成分 人工合成药 器官药理学,受体理论 化学合成新药 药理分支学科 新型药物,Galen 神农本草经 新修本草 本草纲目,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,对药理学发展有

4、突出贡献的人,R.Buchheim(德国，1820-1879) 第一个药理实验室, 第一本药理教科书, 世界上第一位药理学教授 其学生O.Schmiedeberg(1838-1921) 发展了实验药理学，建立了器官药理学 Laugley(英，1878）提出受体概念 Clark （1926） 受体占领学说 Sutherland（1965）cAMP，second messenger,PHARMACOLOGY Q P LI,新药研究,临床前 研究,临床研究,售后调研,PHARMACOLOGY Q P LI,临床研究,（临床试验和生物等效性试验） 期:初步的临床药理学及人体安全性评价试验（ 20-30

5、例） 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学 期:随机双盲法对照临床试验（ 100例） 初步评价新药有效性及安全性 期:扩大的多中心临床试验（300例） 进一步评价新药的有效性、安全性 期:新药上市后监测(售后调研)（ 2000例） 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应,Pharmacology Q P LI,新药临床试验分四期进行,The model of researching and developing a novel drug into clinic. Some of the requirements may be different for drugs used in life-

6、threatening diseases. It has been reported that the development of a single new drug costs 2 to 10 years , in average 5.6 years.,PHARMACOLOGY Q P LI,经典药理学参考书,PHARMACOLOGY Q P LI,南京医科大学药理学系,国家级重点学科 国内最早的硕士点、博士点 在国内的药理学研究领域居领先地位 毕业研究生在海内外身居要职、享有盛誉 毕业研究生就业渠道宽,PHARMACOLOGY Q P LI,总论： 掌握基本概念 熟悉影响药效学与药动学

7、的因素与机制,各论： 掌握代表药的作用、作用机 制、临床应用、不良反 应 熟悉常用药物的名称、特点,Why,What,Which,如何学好药理学？,PHARMACOLOGY Q P LI,Pharmacology Q P LI,药物效应动力学pharmacodynamics,PHARMACOLOGY Q P LI,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制,PHARMACOLOGY Q P LI,药物的基本作用,药物作用(action)-药物与机体细胞靶标间的初始作用(因) 有特异性 直接作用与间接作用 药理效应(effect) -机体对药物

8、的反应(果) 有选择性 改变机体器官原有功能水平 -功能的提高：兴奋、亢进 -功能的降低：抑制、麻痹、衰竭,PHARMACOLOGY Q P LI,特异性与选择性,特异性(specificity)-与药物的分子结构及理化性质等有关, 影响药物的作用 选择性(selectivity)-在一定剂量下, 只影响某一(些)组织、器官(细胞、受体)的某一(些)功能, 影响药理效应 针对性, 广谱与窄谱 特异性与选择性不一定平行 选择性是相对的, 受剂量影响,PHARMACOLOGY Q P LI,药理作用的二重性,治疗作用、治疗效果（疗效） (therapeutic action, therapeuti

9、c effect) -符合用药目的,能达到防治疾病效果的作用 不良反应(adverse reaction) -不符合用药目的, 甚至给病人带来不适或痛苦 的有害反应 药源性疾病,PHARMACOLOGY Q P LI,治疗作用,对因治疗(治本) 消除原发病因 补充(替代)治疗 基因治疗 对症治疗(治标) 改善症状 用药原则：急则治标, 缓则治本 标本兼治,PHARMACOLOGY Q P LI,不良反应,副反应（side reaction) 毒性反应 (toxic reaction) 后遗效应 (residual effect) 变态反应 (allergic reaction) 停药反应 (w

10、ithdrawal reaction) 特异质反应( idiosyncrasy) 继发反应 依赖性,PHARMACOLOGY Q P LI,副反应(side reaction),治疗剂量下出现，为药物的固有反应 多较轻微，多为可恢复的功能性变化 与药物的选择性有关 可预知、难避免、可纠正,PHARMACOLOGY Q P LI,毒性反应(toxic reaction),药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的危害性反应 可预知，可避免，难纠正 急性毒性-多损害循环、呼吸、神经系统 慢性毒性-常损害肝、肾、造血器官、内分泌 三致（癌、畸、突变）,小心，是药三分毒！,PHARMACOLOGY Q P

11、 LI,后遗效应(residual effect),停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 短暂或持久,你曾用过什么药？,PHARMACOLOGY Q P LI,变态反应(allergic reaction),反应与剂量无关，与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效 常见于过敏体质病人 致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂中的杂质等 反应类型多样 损害类型：全身反应（休克等）、皮肤、肝肾损害、骨髓造血系统,PHARMACOLOGY Q P LI,停药反应(withdrawal reaction),长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧 又称反跳现象(rebound reaction),P

12、HARMACOLOGY Q P LI,特异质反应( idiosyncrasy),少数病人对药物特别敏感，反应性质与反应强度异常 -反应与药物固有药理作用及毒性作用一致 -反应严重程度与剂量有关 -拮抗药救治有效 -与遗传异常有关,PHARMACOLOGY Q P LI,继发反应(secondary reaction),继发于药物治疗之后的有害反应 二重感染,PHARMACOLOGY Q P LI,依赖性 (dependance),精神依赖性 躯体（生理）依赖性 戒断综合症,药源性疾病,因用药引起的新的疾病 大多需要医疗处理,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q

13、P LI,不良反应与药物浓度关系示意图,side reaction,toxic reaction,after effect,withdrawal reaction,allergic reaction,idiosyncrasy,withdrawal,MEC,MTC,drug concentration,time,PHARMACOLOGY Q P LI,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制,PHARMACOLOGY Q P LI,量效关系dose-effect relationship,药物的药理效应随剂量或血药浓度变化的关系 量效曲线 量

14、反应与质反应 效能与效价强度 安全性评价,PHARMACOLOGY Q P LI,量反应 graded response-药理效应为连续增减的量变,最小有效量(阈剂量) 最大效应(效能 efficacy) 半最大效应量(ED50、EC50） 效价强度(potency) 个体差异 斜率,PHARMACOLOGY Q P LI,A：横坐标为药物浓度；B：横坐标为药物对数浓度； E：效应,PHARMACOLOGY Q P LI,Emax,pD2,pD2,Emax,PHARMACOLOGY Q P LI,质反应 quantal response-药理效应为全或无、阳性或阴性的质变,效应为群体反应阳性率

15、 半数有效量(ED50)与半数致死量(LD50),PHARMACOLOGY Q P LI,a. 频数分布 曲线 b. 累加量效 曲线,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,药物安全性评价,治疗指数(therapeutic index, TI) LD50/ED50 安全范围(margin of safety) LD5/ED95 LD1/ED99,PHARMACOLOGY Q P LI,效价强度,PHARMACOLOGY Q P LI,构效关系structure activity relationship,PHARM

16、ACOLOGY Q P LI,药物效应动力学,-研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制,PHARMACOLOGY Q P LI,药物作用 机制,药物有哪些靶点？ 如何与靶点相互作用？ 对酶的影响 作用于离子通道 影响基因表达 影响免疫机制 理化反应 参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运 非特异性作用 作用于受体,Pharmacology Q P LI,药物与受体,PHARMACOLOGY Q P LI,受体的概念,受体是存在于细胞膜或细胞内的大分子蛋白质，能识别周围环境中的微量生物活性物质,并与之结合，通过激活中介的信息放大系统,触发后续的生理反应或药理效

17、应,PHARMACOLOGY Q P LI,受体的特性,具内源性配体(ligand) 如自身活性物质、神经递质、激素等，受体与配体有亲和力 与配体的结合有高度灵敏性、特异性、选择性、可逆性、竞争性 饱和性 最大、合容量、竞争性结合 多样性（亚型） 配体结合区（受点）,PHARMACOLOGY Q P LI,药物与受体相互作用的学说,占领学说 速率学说 二态模型学说,PHARMACOLOGY Q P LI,受体与药物的相互作用,药物（外源性配体）与受体的相互作用符合质量作用定律 亲和力（affinity） 内在活性（intrinsic activity）,PHARMACOLOGY Q P LI,

18、亲和力与内在活性,亲和力：药物与受体结合的能力 KD 平衡解离常数，与亲和力成反比 pD2 亲和力指数，与亲和力成正比 内在活性（）：药物与受体结合后产生 效应的能力， 01,PHARMACOLOGY Q P LI,根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律,D,R,+,DR,E,KD,D,DR,R,达到平衡时，解离常数KD为：,=,K1,K2,=,受体与药物反应动力学,PHARMACOLOGY Q P LI,设受体总数为RT，则RT=R+DR，代入上式,KD + D,KD,KD + D,DR,D,DR,RT,D (RT - DR),整理得：,=,DR,=,AR=E, 则RT=Em

19、ax,RT,D,E,Emax,=,=,Pharmacology Q P LI,KD反映 D与R的亲和力，与亲和力成反比 令pD2= -logKD pD2值：产生50%最大效应时激动剂摩尔 浓度的负对数（EC50的负对数）， 其大小与亲和力成正比,E,Emax,DR,RT,KD + D,D,=,=,当D=0 时，E=0； 当DKD时， 趋近于100%，E=Emax 当 =50%时，即EC50时，KD=D,DR,RT,DR,RT,PHARMACOLOGY Q P LI,作用于受体的药物分类,激动药 有亲和力，有内在活性 完全激动药 部分激动药 反向激动药 拮抗药 有亲和力，无内在活性 竞争性拮抗

20、非竞争性拮抗,PHARMACOLOGY Q P LI,激动药 agonist,完全激动药：既有亲和力又有内在活性（=1） 部分激动药： 有亲和力，内在活性不高（1） 具有激动药和拮抗药的双重特性 反向激动药 引起与激动药相反的效应,PHARMACOLOGY Q P LI,拮抗药,有亲和力，无内在活性（=0） 竞争性拮抗 非竞争性拮抗,PHARMACOLOGY Q P LI,竞争性拮抗,降低激动药与受体的亲和力，不影响激动药内在活性，使激动药量效曲线平行右移，最大效应不变 与激动药竞争相同受体，效应取决于两者的浓度与亲和力 可逆性 拮抗参数pA2，与拮抗作用强度成正比 -使激动药浓度增加到原来浓

21、度2倍时才能引起原浓度反应水平的拮抗药摩尔浓度的负对数值,PHARMACOLOGY Q P LI,非竞争性拮抗,使激动药亲和力及内在活性均降低；使激动药量效曲线右移，最大效应压低 与受体结合牢固，分解慢或不可逆； 或改变受体构型； 或从不同环节影响受体的效应 减活指数pA2,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,Comparison of drugs affinity and intrinsic activity in dose-response curves.For fig. (A): drugs affinity: XYZ, and intrins

22、ic activity：X=Y=Z.For fig. (B): drugs affinity: A=B=C, and intrinsic activity：ABC.,PHARMACOLOGY Q P LI,药物亲和力相等时，内在活性决定其效能的高低 药物内在活性相等时，亲和力决定其效价的大小,PHARMACOLOGY Q P LI,受体类型,门控离子通道受体 (N、GABA） G-蛋白偶联受体 （、M、DA） 具酪氨酸激酶活性的受体 （IGF、PDGF） 细胞内受体 （ T4 、 GCS）,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,PHARMACOLOGY Q P LI,受体的调节,脱敏（desensitization）与耐受性（tolerance) 特异性脱敏 非特异性脱敏 增敏（hypersensitization） 上调（up-regulation） 下调（down-regulation),PHARMACOLOGY Q P LI,第二信使,环磷腺苷（cAMP） 环磷鸟苷（cGMP） 肌醇磷脂（phosphatidyli