肿瘤领域12大研究进展.ppt

1、Clinical Cancer Advances 20102010年肿瘤临床进展ASCOs Annual Report on Progress Against CancerASCO肿瘤治疗年度报告,2010年肿瘤领域12大研究进展,恶性肿瘤发病率和死亡率下降 难治性肿瘤疗效改善 老年肺癌 转移性胰腺癌 晚期卵巢癌 黑色素瘤 减少肿瘤复发,2010年12大研究进展,靶向治疗和个体化治疗 ALK抑制剂 BRAF抑制剂 生活质量 化疗加姑息治疗 睡眠问题 FDA批准新药 Sipuleucel-T Cabazitaxel,恶性肿瘤发病率和死亡率下降,I. 发病率、死亡率下降,Cancer杂志发布美国四

2、大权威机构年度报告,American Cancer Society (ACS),Centers for Disease Control and Prevention (CDC),National Cancer Institute (NCI),North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR),Edwards BK, et al. Cancer 2010;116:54473.,近年来美国总体人群肿瘤发病率每年下降约1,Edwards BK, et al. Cancer 2010;116:54473.,肿瘤死亡率每年下降

3、约1.6,APC, annual percent change AAPC, indicates average annual percent change,主要来自男性三大肿瘤（肺癌、前列腺癌、结直肠癌）及女性两大肿瘤（乳腺癌、结直肠癌）新发病例及死亡率的降低,老年肺癌 转移性胰腺癌 晚期卵巢癌 黑色素瘤,难治性肿瘤疗效改善,II. 联合化疗可改善老年肺癌患者预后,III或IV期NSCLC 年龄70-89岁 ECOG PS 0-2 既往未接受治疗(手术、姑息性放疗除外) 放疗或术后至少3周 生存预期12周 分层因素 PS0-1 vs 2 研究中心 年龄80 vs 80 分期III vs IV,

4、组A: 吉西他滨 1150 mg/m2 或长春瑞滨30 mg/m2; d1, d8 q3w; 5 周期,组B: 卡铂 AUC 6, + 紫杉醇90 mg/m2 (d1,8,15) q4w, 4 周期,R,厄洛替尼 150mg/d,PD或毒性,ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract 2,主要终点：OS,IFCT-0501研究,IFCT-0501：患者基线特征,ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract 2,IFCT-0501：主要不良事件,IFCT-0501：PFS 伊立替康 180 mg/m2 d1; 甲酰四氢叶酸40

5、0 mg/m2 d1; 5-FU 400 mg/m2d1推注, 2400 mg/m2 46h 持续静脉滴注；每两周为一周期 吉西他滨：吉西他滨1000 mg/m2 q.w, 7/8w, 之后d1, 8, 15, q4w,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,入组患者 (N=342) 年龄18-75岁 组织学/细胞学确诊具 可测量病灶的转移性 胰腺癌 ECOG PS 0-1 既往未化疗或放疗 足够器官功能,FOLFIRINOX,吉西他滨 (G),R,主要终点： OS 次要终点： PFS ORR 安全性 生活质量,PRODIGE4/ACCORD1

6、1：生存,6.4 个月,3.3 个月,PFS,吉西他滨,FOLFIRINOX,Desseigne F, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii250-viii263. 73O.,PRODIGE4/ACCORD11：缓解率,Desseigne F, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii250-viii263. 73O.,PRODIGE4/ACCORD11：主要毒性,Desseigne F, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii250-viii263. 73O.,FOLFIRINOX: 新的治疗标准？,需

7、要考虑的问题。 试验入组患者选择性较强： 转移性疾病，PS0-1，因只有约1/3的患者为胰头癌而推测有支架置入的患者比例偏低 两组患者的疾病特征并不完全一致，吉西他滨组肺转移患者比例更多(28.7% vs. 19.5%, p=0.049) 需要关注FOLFIRINOX方案的毒性 患者有3-4级乏力 3-4级中性粒细胞减少发生率46%(5.4%粒缺性发热),ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,IV. 贝伐单抗延长晚期卵巢癌患者的PFS,卡铂/紫杉醇是晚期卵巢癌患者的标准治疗方案 贝伐单抗在单药治疗复发性卵巢癌的II期研究中显示出良好的活性 G

8、OG(妇科肿瘤组织)的研究评价了标准化疗的基础上加入贝伐单抗在高风险的卵巢癌治疗中的有效性 晚期卵巢上皮癌 原发性腹膜癌 输卵管癌,1. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171. 2. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：研究设计,III/IV期卵巢上皮癌、原发性腹膜癌、输卵管癌，肿块切除术后，未接受过化疗 n=1873,Paclitaxel 175 mg/m2/3 hrsC

9、arboplatin AUC 6 q21d x 6 Bevacizumab* Day 1 x 5begin cycle 2,Paclitaxel 175 mg/m2/3 hrsCarboplatin AUC 6 q21d x 6Placebo Day 1 x 5begin cycle 2,Paclitaxel 175 mg/m2/3 hrsCarboplatin AUC 6 q21d x 6Bevacizumab* Day 1 x 5begin cycle 2,Placeboq 21d x 15 mos,Placeboq 21d x 15 mos,Bevacizumab*q 21d x 15

10、mos,*Bevacizumab 15 mg/kg IV,首要终点： PFS 次要终点： OS 安全性QoL 实验室指标,患者主要特征： III 期患者74%， IV 期患者26% ; 平均年龄：60岁,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：结果,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：主要不良事件,患者百分比 ,P0.05,加入贝伐单抗者高血压的发生率增多，其他不良事件相似 无预期外不良事件,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,GOG 218：结论,GO

11、G研究值得关注 将抗血管生成单克隆抗体直接加入卵巢癌一线治疗方案并进行维持治疗，而之前贝伐单抗只被推荐用于复发性卵巢癌的治疗 尽管该研究被评为ASCO年度报告的重大进展之一，但实际结果却并不十分乐观 降低复发风险的作用主要来自后续贝伐珠单抗的维持治疗。 第3组的PFS延长仅3个月，OS没有差异 医疗费用昂贵，患者生活质量不乐观 期待OS与QoL评估的最终数据,ASCO 2010 R. A. Burger, et al, LBA 1,V. Ipilimumab改善晚期黑色素瘤患者总生存,转移性黑色素瘤全球发病率显著上升，且患者趋于年轻化 预后差，治疗方法有限 1年生存率25%；2年生存率10%

12、对经治复发的患者无标准二线治疗方案 无随机临床试验证明有新的治疗方案可获益,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,Ipilimumab,人源化IgG1单抗 阻断CTLA-4受体(CTLA-4可下调T细胞活化) 第一种被证实能够提高转移性黑色素瘤生存的药物 具有广泛的肿瘤应用前景 Melanoma：1st和2nd治疗；晚期脑转移的辅助化疗；前列腺癌，肺癌，卵巢癌 具有独一无二的安全性 较低的与免疫相关的不良事件,A

13、SCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,进展后,MDX010-20：研究设计,经治的期或期黑色素瘤患者 HLA-A0201阳性 经治的CNS转移患者允许入组 无自身免疫性疾病 未接受过抗CTLA-4抗体治疗 未接受过抗肿瘤疫苗治疗 N=676,arm B Ipilimumab+安慰剂(n=137),arm C gp100+安慰剂(n=136),R,arm A Ipilimumab+gp100 (n=403),SD3个

14、月者 PR、CR者 未出现3度免疫相关性AEs者 未出现4度毒副作用者,再诱导治疗（方案不变）,主要终点：OS,gp100: HLA-A*0201限制性疫苗,Ipilimumab: 3mg/kg，每3周，4周期 gp100: 1mg，每3周，4周期,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,MDX010-20：OS,无论是否联合gp100， Ipilimumab相对于单用gp100均显著提高OS,A vs. C: H

15、R 0.68 (95% CI: 0.55-0.85; P = 0.0004),B vs. C: HR 0.66 (95% CI: 0.51-0.87; P = 0.0026),A vs. B: HR 1.04 (95% CI: 0.83-1.30; P = 0.7575),Ipilimumab基础上加入gp100并没有生存获益,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,MDX010-20：PFS,各方案的第一次肿瘤评

16、估（12w）,Ipilimumab (B组) 相对于gp100(C组)、联合治疗(A组)均有PFS优势,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,含Ipilimumab方案显著改善BORR及DCR,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,

17、MDX010-20：不良反应,ASCO 2010 Steven O Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,MDX010-20：结论,Ipilimumab相对于gp100疫苗治疗可以显著提高经治晚期黑色素瘤患者的OS, PFS, ORR gp100加入到ipilimumab治疗中没有OS或PFS的获益 Ipilimumab 治疗的3/4度治疗相关免疫不良事件增多 但多数患者可通过高剂量类固醇药物控制,ASCO 2010 Steven O Day, et

18、 al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,Ipilimumab：黑色素瘤治疗的突破？,MDX010-20研究入组患者均为HLA0201表达阳性 HLA0201阴性人群是否获益暂时不知 研究对照组为gp100疫苗，并非标准治疗药物 Ipilimumab单药治疗组的缓解率也仅有10.9% 对比目前的药物达卡巴嗪是否有优势？ MDX010-20研究仍具有里程碑式的意义,首个大型III期随机对照研究证实新的治疗方案延长黑色素瘤患者的生存,ASCO 2010 Steven O

19、Day, et al. Abstracts 4 Hodi, FS, et al. N Engl J Med published on line June 5, 2010, p1-13,Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,减少肿瘤复发,VI. 低分割放疗可有效预防早期患者复发,传统全乳放疗剂量为45-50Gy/25f，并辅以10-16Gy的瘤床加量 术后放疗疗程较长，每日重复治疗不便

20、增加单次照射剂量、减少总照射次数的低分割放疗成为今年的研究热点之一 相对于其他实体肿瘤，乳腺癌细胞的增殖速度较慢，修复能力较强 能从低分割放疗获得更大益处？ 但是否会因分割剂量增加造成正常器官的放射损伤加重？,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,短程、大剂量低分割放疗的探索,加拿大III期研究设计,浸润性乳腺癌患者 保乳手术后 手术切源阴性 腋窝淋巴结阴性 肿瘤直径5cm n=1234,对照组 标准全乳放疗50Gy/25f, 35d n=612,R,试验组 加速、低分割全乳放疗 42.5Gy/16f, 22d n=622,首要终

21、点 同侧乳腺局部复发 次要终点 远处复发 第二癌 迟发性放射毒性 死亡,Apr. 1993 Sep. 1996,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,10年随访结果局部控制与生存,两组局部复发与总生存均没有显著差异,局部复发,OS,试验组 vs. 对照组10年局部复发率分别为6.2% vs. 6.7%,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,放射毒性与皮肤外观,随访10年延迟皮肤放射性损伤有所增加，但是两组之间没有显著差异(对照组vs. 试验组) 3度以上放射性损伤的发

22、生率都在4以下 没有皮肤毒性的患者分别为70.5% vs. 66.8% 无皮下组织坏死比例45.3% vs. 48.1% 任何时间点的皮肤外观恶化程度均没有显著差异 随访10年皮肤外观较佳的患者分别为71.3% vs. 69.8%,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,仍需考虑的问题,入组均为淋巴结阴性、手术切源阴性的浸润性乳腺癌患者 结果是否可以延伸到导管原位癌？ 淋巴结阳性的患者是否同样适用？ 肿块加大者没有入组，接受辅助化疗者少(10.9%) 高危患者是否适合低分割放疗？ 所有患者都未接受瘤床加量补充治疗 后期的研究均将瘤床

23、加量与低分割放疗同步整合 START A (41.6Gy/13f/3w) / START B (40Gy/15f/3w) trial,Whelan, BM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:513-20.,ALK抑制剂 BRAF抑制剂,靶向治疗和个体化治疗,VII: 新靶点药物ALK抑制剂显示出活性,约有4%的NSCLC患者为ALK阳性,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,Crizotinib用于ALK阳性患者的研究,单臂I期临床研究 首要研究终点为RR,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstra

24、ct # 3,Crizotinib治疗ALK阳性患者有效,ORR: 57% 缓解持续时间: 1-15m 8周时的DCR (CR+PR+SD) : 87%,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,Crizotinib耐受性较好,治疗相关的3/4级AE,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,Crizotinib前景,这些研究数据反映了NSCLC的个体化治疗 在期研究中就成功锁定了疗效预测的生物标志物，大大缩短了EML4-ALK抑制剂的研发过程，使其迅速进入了期研究阶段，进一步推动了 “个体化”治疗理念的发展和进步。

25、对于ALK阳性的NSCLC，crizotinib也许是新的标准治疗方案,ASCO 2010 Y. Bang, et al., Abstract # 3,VIII: 靶向治疗基因突变晚期黑色素瘤显曙光,晚期黑色素瘤治疗效果差 目前标准药物：高剂量IL-2、达卡巴嗪的有效率只有10-20% 达卡巴嗪治疗的中位生存时间少于8个月 近年来靶向治疗逐渐受到重视 一项大规模的对肿瘤患者中MAPK途径基因突变检测的结果显示： 40-60%的黑色素瘤患者、7-8%的所有肿瘤患者均存在BRAF突变 PLX4032：BRAF V600E突变的潜在抑制剂,Flaherty KT, et al. N Engl J M

26、ed. 2010; 363:809-19.,PLX 4032治疗实体肿瘤的I期研究,实体肿瘤患者，标准治疗无效或未接受标准/治愈性治疗， PS 0-1，预期寿命3m，无不稳定的脑转移 N=55,Dose-Escalation Phase,Extension Phase,确定II期研究的药物剂量： 960mg, bid,首要终点：ORR 次要终点： 毒性 药代动力学 药效学,黑色素瘤患者 V600E BRAF 突变 N=32,Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010; 363:809-19.,PLX 4032：肿瘤缓解情况,32例黑色素瘤患者中，有效率81%(

27、 26/32 ),2例CR,24例PR,Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010; 363:809-19.,需要深入的问题,PLX 4032靶向治疗的有效率令人鼓舞，但是肿瘤缓解维持时间较短 剂量爬坡研究中，治疗有效患者的缓解持续时间为2-18月 明确药物耐药机制、如何逆转耐药是关键问题,Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010; 363:809-19.,化疗加姑息治疗 睡眠问题,生活质量,IX: 早期姑息治疗可延长肿瘤患者生存期,关于姑息治疗的争议广泛存在，肿瘤患者由于接受的治疗强度大、费用高，成为这一领域探讨的焦点 过

28、去，姑息治疗多用于经一系列治疗后仍生存但已没有有效治疗方法的晚期患者的处理，还多被冠以“最佳支持治疗”的说法。 但是，研究认为这类支持治疗并不能够改善患者生活质量和肿瘤治疗方式 研究者先前的观察发现在诊断后早期引入姑息治疗是可行的，也易于被门诊晚期NSCLC患者接受,姑息治疗的最佳时机？,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,麻省总医院随机III期、非双盲、对照研究,首要研究终点： TOI评分的变化（基线水平至12周）,病理证实为转移性NSCLC患者 诊断8周以内 能够读懂问卷并做出回应 未接受过姑息治疗 PS 0-2 N=151,1:1R,研

29、究组 早期姑息治疗+标准抗肿瘤治疗,对照组 仅给予标准抗肿瘤治疗,TOI：LCS评分FACT-L的物理、功能评分,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,早期姑息治疗改善生活质量,第12周QoL：早期姑息治疗者评分均优于标准对照组,基线至12周时TOI评分改变 早期姑息治疗组：提高2.3 标准对照组：降低2.3,P=0.04,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,早期姑息治疗改善情绪症状,早期姑息治疗组抑郁情绪显著低于标准对照组,HADS-A: Symptoms of anxiety HADS-D

30、: symptoms of depression PHQ-9: Patient Health Questionnaire 9,38%,16%,P=0.01,30%,25%,P=0.66,17%,4%,P=0.04,截止目前，死亡患者105例 中位随访5.7月 早期姑息治疗者终末期强化治疗的应用减少 33% vs. 54%，p=0.05,Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,姑息治疗的再认识,改研究提供数据支持姑息治疗应在一开始即给予 改变了现有的临床实践，使我们对姑息治疗的认识有了很大改观,11.6m,8.9m,P=0.02,OS,延长总生存,

31、Temel JS, et al. N Engl J Med 363;8: 733-42,X. 睡眠问题影响绝大多数肿瘤患者,最大的评估肿瘤化疗患者失眠普遍性的研究 超过3/4的患者患有失眠或其他睡眠问题 几乎是普通人群的3倍 823例患者在化疗的第1、2周期接受问卷调查,P0.0001,Palesh OG, et al. J Clin Oncol 28:292-298.,睡眠问题影响绝大多数肿瘤患者,年轻患者的失眠发生率更高,不同肿瘤患者失眠发生差异性,有失眠主诉的患者更倾向于抑郁和乏力,Palesh OG, et al. J Clin Oncol 28:292-298.,延长转移性前列腺癌患

32、者生存 Sipuleucel-T Cabazitaxel,FDA批准新药,XI: Sipuleucel-T治疗mCRPC患者,前列腺癌是美国男性最常见恶性肿瘤 预计2010年的发病人数为217,730 局限性前列腺癌可以通过手术、放疗治愈 术后/放疗后约20-30%的患者出现复发 最近的III期研究显示，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中位生存期为12.2-21.7个月 多西他赛是唯一批准可以延长CRPC患者生存的药物 相对于米托蒽醌/泼尼松，患者生存获益约23个月,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,Sipuleucel

33、-T,一种治疗性疫苗 由自体外周血单核细胞(PBMCs)构成，包括在体外被重组融合蛋白PA2024活化的抗原递呈细胞(APCs) PA2024由前列腺酸性磷酸酶(PAP)融合到粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)组成 一项入组127例患者的随机对照研究显示，转移性CRPC患者接受Sipuleucel-T治疗后死亡风险较安慰剂组降低41(p=0.01),多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22

34、.,IMPACT：研究设计,主要终点：OS,转移性CRPC患者预期寿命至少6个月 任何Gleason 评分无症状或症状轻微者 无内脏转移 既往28天内没有接受过药物/手术去势以外的抗前列腺癌治疗 PS0-1 N=512,安慰剂 静脉输注60min,R 2:1,Sipuleucel-T 静脉输注60min,白细胞采集,疫苗培育36至44小时,APC在含PA2024的培养基中，37,APC，37,三天后,每两周1次3次,N=341,N=171,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,IMPACT：生存获益,OS延长4.1m 中位随访34.1

35、月 死亡风险下降22 36个月生存率 31.7% vs. 23.0% TTP无显著差异 3.7m vs. 3.6m HR 0.95 (95%CI, 0.77-1.17),25.8m,21.7m,HR 0.78 (95%CI, 0.61-0.98) P=0.03,22%,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,IMPACT：安全性,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,Sipuleucel-T疫苗获FDA批准,Sipuleucel-T治疗显著提高了患者总生存，但是TTP没有延长

36、既往研究结果一致，可能由于免疫治疗抗肿瘤效应的延迟反应 Sipuleucel-T治疗耐受性好，不良事件较安慰剂组多，与细胞因子释放有关 没有观察到免疫制剂过敏反应 无自体免疫后遗症的发生,FDA indication: For the treatment of asymptomatic or minimally symptomatic metastatic castrate resistant (hormone refractory) prostate cancer.,Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.,XII: Cabazitax

37、el治疗多西他赛耐受的mCRPC,mCRPC一线治疗的标准药物：多西他赛 进展后二线治疗没有标准 目前：接受姑息治疗或实验性药物 Cabazitaxel 半合成紫杉醇，以克服对现有紫杉类药物的耐药 I期研究证实在未治疗或多西他赛耐受的mCRPC患者中具有活性,26国家146中心，随机、开放、III期研究：TROPIC Treatment of Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated With a Taxotere-Containing Regimen,ASCO 2010 - Sartor, AO, et

38、al. abstract #4058.,TROPIC：研究设计,mCRPC患者 含多西他赛方案治疗中或治疗后进展 未接受过米托蒽醌治疗 PS 0-2 N=755,MP group Mitoxantrone12mg/m2, iv, q3w + prednisone10mg/d, po 10 course N=377,R,CBZP group Cabazitaxel 25mg/m2, iv, q3w + prednisone10mg/d, po 10 courses N=376,分层因素： PS (0,1 vs. 2) 可测量 vs. 不可测量病灶,Cabazitaxel组预处理：抗组胺药物，类固醇，H2受体拮抗剂,首要终点 OS 次要终点 PFS ORR safety,ASCO 2010 - Sarto