经皮给药制剂课件.ppt

1、第二十一章经皮给药制剂，工业药剂学，延边高等院校药学部，学习目的，重点：片材加工，制造技术难点：影响药物经皮吸收的因素，第一节简介，又称经皮传递系统(TDDS )、经皮治疗系统(TTS )，是以皮肤贴敷方式给药，药物透过皮肤被毛细血管吸收全身血液循环作用方式：局部治疗作用、全身治疗作用为慢性疾病和局部镇痛的治疗和预防提供简单、方便、有效的给药方式。 常用剂型有贴剂(patch )、软膏、硬膏剂、包衣剂、气溶胶传播剂等。 一、TDDS的发展特点、优点是能够避免口服给药可能发生的肝初过效应和胃肠失活，维持一定的最佳血药浓度或大姨妈效应，延长能减少胃肠给药副作用的有效作用时间，减少用药次数改变给药面

2、积调节接触剂量，减少个体差异缺点是由于皮肤对药物的吸收比低，作用剧烈的药物，即药物接触剂量少则产生药效的药物并不适合择不开所有药物作为经皮传递系统的制造，特别是对皮肤具有强刺激性、敏化作用性的控制药物释放速度的薄膜不破裂或破损的话，释放速度就快二、皮肤的基本大姨妈结构和吸收途径；(一)皮肤的基本大姨妈结构皮肤结构主要可分为角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织4个水平。 角质层和生长表皮合称为表皮(epidermis )。 (二)药物在皮肤内的转移，1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收的主要方法。 2 .由毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 三、经皮吸收

3、制剂的分类、经皮吸收制剂大致可分为(一)膜控特罗尔释放型(二)比斯科分散型(三)骨架扩散型(四)微储存型、(一)膜控特罗尔释放型膜控特罗尔释放型tdds(membrrs )四大类背衬层，通常可分为聚丙乙烯、聚乙烯管、聚酯等(二)比斯科分散型、比斯科分散型tdds (adhesivedispersiontypetdds )药库层和缓释层均由热熔型压敏胶构成。 药物分散或溶解在粘着剂中成为药物储藏库，均匀涂布在不渗透背衬层上。 (3)药物均匀地分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分解成一定面积大小和一定厚度的药物薄膜，与粘合剂层、背衬层和防粘层复合，形成骨架扩散型TDDS(matrix-

4、diffusion type TDDS ) 微贮液器型、微贮液器型TDDS :使药物分散在水溶性聚合物(例如PEG )的水溶液中，使该混悬剂均匀地分散在疏水性聚合物中，以高机械功率形成微小的球形液滴，然后使疏水性聚合物分子迅速交联，形成含有稳定的球型液滴的药库滴分散第2节经皮制剂的研究，(1)大姨妈要素1，皮肤的水化作用2 .角质层的厚度3，皮肤的条件4 .皮肤的耦合作用和代谢作用。 一、影响经皮制剂吸收的因素，(二)剂型因素和药物性质，一、药物接触剂量和药物浓度TDDS优先药物：一般由于接触剂量小、作用强、药物半寿期短，频繁给药的常规口服或注射给药药效不可靠或具有严重福副作用的药物。 2 .

5、分子大小及脂溶性分子量超过600的物质不易通过角质层。药物扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小，3，pH，pKa； 许多药物为有机弱酸性或有机弱碱性，它们作为分子存在时具有很大的经皮透过能力，而络离子性药物不易透过角质层。 4、药物在TDDS中的浓度皮肤中的扩散是依赖浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，而TDDS中的剂量在保持该浓度梯度上起着重要作用。 5 .融点和热活度。 熔点高的水溶性或亲水性药物在角质层的透过速度低。 药物透皮吸收的速度取决于药物的热力学活性，其活性在饱和状态下最大。 二、TDDS常用的经皮吸收助促进剂、经皮吸收助促

6、进剂：是指能够降低药物穿过皮肤的阻力，加速药物穿过皮肤的物质。 理想的透皮吸收助促进剂对皮肤无损伤和刺激，无药理活性，过敏，理化性质稳定，与药物和材料有良好相容性，无反应性，效果快，作用时间长。 三、促进药物透皮吸收的新技术，一、物理方法(physical approach ) :角质层清除的角质层水化作用络离子透射法； 电发光学法； 包括尺医学超声温热能量法无针液体注射器、无针粉末注射器的无针注射系统。 脂质类物质的合成角质层的脂质化化学吸收助促进剂的并用前驱药的合成。 2、化学方法、3、生物化学方法、生物转化前驱物药物的合成； 皮肤代谢抑制剂的并用。 (1)络离子导入技术(iontopho

7、resis )，络离子导入技术是利用电流络离子通过电极定位导入皮肤和黏膜，进入局部组织和血液循环的生物物理方法。 Anode，Cathode，A1-，d，A2-，h，Cl-，Na，Blood，(1)初始化ofdrug (2) rateofmigrationtooppositeelectrode，can vary via村(2)药物的浓度(3)介质的pH (4)电流(5)络离子电极。 (二)医学超声技术、医学超声技术作为物理学的方法应用于药物的透皮吸收，首先Fellinger和Schmid将氢化可的松软膏用于关节炎的治疗。 医学超声促进药物经皮吸收的作用机制可分为两大类： 1、医学超声改变皮肤角

8、质层结构，在医学超声作用下，角质层中的脂质结构重新排列，形成空洞。 2 .皮肤附属器介导的药物传递通路通过医学超声辐射压和微流式传输重新排列药物角质层中的脂质结构形成空洞； 医学超声波促进药物透皮吸收的主要因素： 1、医学超声波的波长一般情况下，促进药物透皮吸收的医学超声波长优选在90kHz250kHz的范围内。 2 .医学超声的输出3 .药物的理化性质。 (3)无针注射系统、无针注射系统分为无针溶液注射系统和无针粉末注射系统2种。 1、无针溶液注射器、2、无针粉末注射器(PowderJact )、4、经皮吸收制剂处方研究步骤、1、根据药物理化性质和药物代谢动力学性质进行可行性分析2、建立药物

9、分析方法进行方法学研究3、建立经皮给药系统，了解药物透皮率； 测定体外药物渗透率和时滞4 .筛选给药系统处方组成5、进行药物代谢动力学研究6 .进行临床研究。 第三节经皮吸收制剂的制备、膜材料的加工方法(1)涂膜法(2)热熔胶法挤出法压延法。 一、膜材的加工、改性、复合和成形、膜材的改性(1)溶解法(2)拉伸法单轴取向双轴取向。膜材料的复合和成形1、涂布和干燥2、复合、二、制造工艺、经皮给药系统根据其类型和组成有不同的制造方法，主要有3种类型： 1、涂膜复合工艺2、填充热熔工艺3、骨架粘接工艺。 三、经皮给药的系统高分子材料() 无毒、柔软性好、有良好的相容性、性质稳定、但耐油性差。 2、聚氯

10、乙烯(polyvinyl chloride，PVC )热塑性塑料不溶于一般有机溶剂，化学性质稳定，机械性能强。 在用于制造薄膜的聚氯乙烯中，多添加3070%的塑化剂，被称为软聚氯乙烯。 3、聚甲基乙烯(polypropylene，PP) PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性低，可经受100以上的煮沸灭菌。 4、聚乙烯管(polyethylene，PE )具有优良的耐低温性能和耐药性，安全无毒，有优良的防水性但气密性差，厚薄膜可耐90以下热水。 5、对苯二甲酸聚乙烯管酯(polyethylene terephthalate，PET )具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，

11、熔点和玻璃化转变温度高，化学性能稳定。 (2)粘着剂(pressure sensitive adhesive，PSA )是指在轻压力下粘贴时容易剥离到云同步上的粘接材料。 药用TDDS热熔型压敏胶对皮肤无刺激、不敏化作用、具有与药物相容性和防水性能等要求。 常用粘合剂：聚异丁烯(PIB )系粘合剂、亚克力系粘合剂、硅橡胶粘合剂、(3)背衬材料、脱模材料和药库材料、1、背衬材料常用多层复合铝箔，即铝箔、聚乙烯管或聚甲基乙烯等薄膜材料复合而成的二层或三层复合薄膜。 还有PET、高密度PE、聚丙乙烯等。 2 .防止粘附材料常用的是聚乙烯管、聚丙乙烯、聚甲基乙烯、聚四拉夫领氟乙烯、聚碳酸酯等高分子薄膜

12、材料。 3、药库材料药库材料多，常用的有卡波泡、HPMC、PVA等。 四、经皮吸收制剂质量控制(一)经皮吸收制剂释放度测定法TDDS制剂评价分为体外和体内评价： 1、体外评价主要包括含量测定、体外释放度检测、体外透皮性测定及黏附性能检测等。 释放度的测定方法在各国药典中有规定，通过这些个的方法确定的基础主要为固体缓释及缓释药物，因此测定TDDS的释放度需要改善或增加某些附加条件。 2、体内评价主要是生物利用度的测定和体内外相关性的研究。 粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1 .粘着力(adhesive strength )的测定粘着力是指贴剂与皮肤或基材接触一盏茶后产生的抵抗力。 通常采用测

13、量剥离力的方法，通常使用剥离角度180，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council )。 180剥离试验在得到压敏变形和破坏的状态的同时，容易得到再现性好的结果。 (2)其他一些质量控制，2 )黏附力(tacking strength )测定是指TDDS系统在较小压力下附着于皮肤的能力。 TDDS系统在应用时依赖手指压力，因此黏着力是重要的性质。 测定粘着力的方法有很多种： (1)拇指试验(thumb tack test )； (2)滚动球试验(roling ball tack test) (3)剥离快粘着力试验(peel tack test )。 3、粘聚力(cohesive strength )的测定粘聚力是指粘着剂自身的抗剪强度，一般是在粘着产品后，用抗剪切时的蠕变能力，即粘着力进行测定，这是粘着剂自身的分子间结合力的测定。 如果TDDS系统的粘着剂层有一盏茶的粘聚力，给