[医药卫生]CME-ARB在肾病治疗中的应用.ppt

1、ARB 在慢性肾脏疾病中的应用 上海市第十人民医院 同济大学附属第十人民医院 肾脏科 朱开元,Scanning electron (top) and light (bottom) micrographs of a human glomerulus,影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部RAS作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用ARB,内容提要,促进CKD进展的危险因素,高 血 压,蛋 白 尿,初步诊断的ESRD发病率* 1988-1997,0,50,100,150,1988,1989,1990,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,发病率/

2、百万/年,USDRS 1999 Annual Report.,高血压,肾小球肾炎,其它,糖尿病,年,*年龄、性别、人种已校正. Preliminary.,高血压与ESRD的关系,New Eng J Med 1996; 334: 14-18,降压治疗与肾病慢性进展之间的关系,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,R =0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR下降 (mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl)

3、:S35-42.,未治疗的 高血压,血压下降与蛋白尿水平下降独立相关,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7,P=0.026,Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,确诊后时间 (年),生存率,尿白蛋白浓度 (g/mL), 15 16-40 41-200,微量白蛋白尿 是2型糖尿病患者死亡的危险因子,基线蛋白尿翻倍ESRD危险性随之翻倍,7.7%,11.4%,22.9%,34.3%,64.9%,达到肾病终点%,Atikins RC,

4、et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7,蛋白尿水平下降一半ESRD危险性下降61%,9.6%,26.2%,34.3%,38.0%,达到肾病终点%,Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7,蛋白尿13g/d的病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有协同肾保护作用 蛋白尿3g/d的病人、控制MAP92（125/75）mmHg，有协同肾保护作用,0-0.25 0.25-1 1-3 3,0 -5 -10 -15,86 92 98 107MAP,(mmHg),蛋白尿g

5、/day,GFR下降速率(ml/min/yr),血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系 （MDRD研究）,影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部RAS作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用ARB,内容提要,循环RAS：通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压 组织RAS：参与组织（心、肾、血管）重构,组织RAS是RAS系统的重要部分,巨嗜细胞 浸润,Adapted from Berk B. 2001,Ang II在慢性肾脏疾病中的作用,肾小球系膜变化、蛋白尿,Angiotensin II,Ang II导致肾脏纤维化的机理,产生肾小球内“三高” 间接效应 直接效应 降低肾小球滤过膜

6、选择通透性 细胞外基质蓄积 蛋白尿,血压 依赖,非血压 依赖,非肾小球 血液动力 学效应,肾小球血 液动力学 效应,阻断组织RAS 是ACEI、ARB的关键作用,ARB,AII,AT1 R,TGF - 1,-,细胞外基质成份,mRNA,金属蛋白酶,金属蛋白酶,抑制剂,胶原降解,胶原沉积,细胞外基质,AII导致肾小球硬化的非血流动力学机制,ARB,ARB的肾脏保护,影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部RAS作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用ARB,内容提要,ARB肾保护RCT研究回顾,早期糖尿病肾病,研究药物 病人数 主要终点 结果,晚期糖尿病肾病,IRMA2 厄贝沙坦

7、 590 明显蛋白尿 肾病危险 70% UAER 38% UAE正常 34%,IDNT 厄贝沙坦 1,715 血肌酐翻倍ESRD死亡 联合终点危险 20% (vs. placebo) 23% (vs. amlodipine),RENAALE 氯沙坦 1,513 血肌酐翻倍ESRD死亡 联合终点危险 16% (vs. placebo),MARVAL 缬沙坦 322 UAER的改变 UAER 44%UAE正常 29.9%,结 论,尿蛋白排出的下降，或者进行性地降低尿白蛋白排出率，或者使尿蛋白水平恢复正常，并不能证明可以延缓ESRD的进程。所以，代文没有充分的证据证明对糖尿病肾病具有保护作用。 在糖

8、尿病肾病和2型糖尿病高血压病人中，根据血肌酐翻倍以及ESRD的发生率，厄贝沙坦显示可以改善肾功能的减退, FDA,FROM: /foi/warning_letter/g4652d.pdf,ARB在慢性肾脏病的应用指征,伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性肾脏病患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARB 伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物,ARB对高血压的治疗作用,ARB已被证明： 能延缓发展到明显白蛋白尿的疾病进程 能显著延缓糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者的疾病进程 能够减少糖尿病患者的心血管疾病和中风的危险性,影

9、响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部RAS作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用ARB,内容提要,早期 足量、长期 联合,慢性肾脏病如何应用ARB,早期应用ARB治疗,PRIME,IRMA 2,IDNT,心血管疾病发病率和死亡率,微量白蛋白尿,临床蛋白尿,终末性肾病,RRR 70%,RRR 23%,Parving H-H et al N Engl J Med 2001; 345: 870-878 Lwis EJ et al N Engl J Med 2001; 345: 851-860,厄贝沙坦发病率死亡率评价项目,A PRogram for Irbesartan Mort

10、ality and Morbidity Evaluation,IRMA 2 试验设计,随访时间：2年,厄贝沙坦 150 mg*,厄贝沙坦 300 mg*,对照组 *,590名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿 (白蛋白排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,治疗 (双盲),5周,初步筛选 / 入组,联用其它抗高血压药物治疗 (不包括ACEI，AIIRA和 双氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压,1,715名高血压，2型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者,治疗 (双盲),

11、5周,初筛 / 入选,最短随访时间：近2年 (平均随访时间为2.6年),厄贝沙坦300mg*,*联用其它抗高血压药物治疗 (不包括ACEI，AIIRA，CCB) 以使得各治疗组获得相同的目标血压,IDNT 试验设计,氨氯地平*,对照组*,厄贝沙坦治疗有微量白蛋白尿的2型糖尿病高血压的成本效果分析,复旦大学药物经济学研究与评估中心,比较三个治疗方案,早期应用厄贝沙坦IRMA2研究 (即对微量白蛋白尿患者进行治疗) 晚期应用厄贝沙坦IDNT研究 (即对显性肾病进行治疗) 对照组,ESRD的累积发生率,每治疗1000人避免的ESRD病人数,结 论,早期服用厄贝沙坦治疗糖尿病、高血压和微量白蛋白尿的患

12、者 减少终末期肾病的发病率(22%8%) 延长寿命(0.8生命年/人) 减少费用(18,348元) 晚期服用厄贝沙坦治疗仍然有效，但在效益程度上有所降低,厄贝沙坦对早期糖尿病肾病的干预,刘必成，中国病理生理杂志 2004, 20 (11): 2086-2089,肾小球毛细血管基底膜厚度（nm）,正常对照组,糖尿病组,厄贝沙坦组,* 与正常组相比，P0.01 # 与糖尿病组相比，P0.01,足量、长期应用ARB,厄贝沙坦,对照组 (n=201),150 mg(n=195),300 mg(n=194),RRR=39% P=0.08,RRR=70% P0.001,患者比例 (%),安博维300mg更

13、多降低进展到明显蛋白尿的危险性,9.7%,5.2%,14.9%,IRMA 2,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,安博维300mg 使更多患者AER恢复正常,厄贝沙坦,对照组(n=201),150 mg(n=195),300 mg(n=194),24%,34%,21%,P=0.006,患者比例 (%),Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2,-75,-65,-55,-45,-35,-25,-15,-5,5,15,25,UAE 变化(%),厄贝沙坦150

14、mg,安慰剂,厄贝沙坦300 mg,3,6,9,12,15,18,21,24,24+1,月,安博维300mg 更持久降低患者尿白蛋白排泄率,0,IRMA 2,Steen Andersen et al. Diabetes Care 26: 3296-3302, 2003,联合应用ARB和ACEI,COOPERATE试验,236例非糖尿病肾病（日本） 随机分为三组 Losartan 100mg/日 Trandolapril 3mg/日 Losartan 100mg/日+ Trandolapril 3mg/日 主要终点：肌酐增加1倍或ESRD,COOPERATE试验,尿蛋白的变化,Nakao N，Lancet 2003；361：117,Nakao N，Lancet 2003；361：117,COOPERATE试验,到达终点的百分率